O papel das lisinas(K)-deacetilases para a neuroproteção de desordens mitocondriais: perspectivas de terapia epigenética para a esclerose lateral amiotrófica e esquizofrenia

• Processo: 15/02041-1
• Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
• Vigência: 01 de abril de 2016 - 28 de fevereiro de 2022
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
• Pesquisador responsável: Tatiana Rosado Rosenstock
• Beneficiário: Tatiana Rosado Rosenstock
• Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesq. associados: Clélia Rejane Antõnio ; Cristoforo Scavone ; Isaias Glezer
• Auxílios(s) vinculado(s): 18/08399-3 - Metabolismo mitocondrial e sua relação com a neurogênese em um modelo animal de esquizofrenia com o envelhecimento, AP.R SPRINT
• Bolsa(s) vinculada(s): 21/03021-5 - O papel da função mitocondrial sobre a dinâmica sináptica e o processo de neurogênese em células expostas a rotenona: relevância para transtornos psiquiátricos, BP.DR; 19/17725-4 - O papel da degradação mitocondrial para a homeostase celular: um estudo em células tronco (iPSC) de pacientes com Esclerose Lateral Amiotrófica familiar, BP.IC; 18/09084-6 - Estudo funcional em linfócitos de pacientes com Esclerose Lateral Amiotrófica: relevância para a determinação de biomarcadores, BP.IC; 17/02295-9 - Dinâmica e degradação mitocondrial em modelos de esquizofrenia, BP.IC; 16/12039-7 - A modulação de lisinas(K)-deacetilases e o seu papel no metabolismo, dinâmica e degradação mitocondrial: possível neuroproteção para a esclerose lateral amiotrófica, BP.MS
• Assunto(s): Epigênese genética Esclerose amiotrófica lateral Esquizofrenia Mitocôndrias Lisina Fármacos neuroprotetores

Resumo

Uma vez que as lisinas(K)-deacetilases (KDACs) regulam proteínas envolvidas em mecanismos como transcrição gênica, degradação celular e metabolismo, no qual a mitocôndria possui um papel fundamental, o objetivo desse projeto é caracterizar o papel das KDACs na função e degradação mitocondrial (mitofagia) em diferentes modelos de Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) e Esquizofrenia (SHZ); sabe-se que as mitocôndrias estão relacionadas com a etiologia e/ou progressão dessas desordens. Além disso, é sabido que KDACs, sendo as principais responsáveis por modificações epigenéticas, constituem o elo principal entre eventos moleculares e modificações comportamentais; por consequência, será também avaliado o papel das KDACs como agente neuroprotetor. Para alcançar os objetivos propostos, neurônios e astrócitos de ratos hSOD1 G93A e SHR, e células imortalizadas na presença e/ou ausência da SOD1 mutante e DISC-1, serão tratados com moduladores de KDACs e transfectados com plasmídeos, si- ou shRNAs para KDACs específicos. Assim, espera-se que com esse projeto seja possível identificar como as KDACs estão relacionadas à neuroproteção nos dois principais tipos celulares do cérebro e, por consequência, novas técnicas terapêuticas possam ser desenvolvidas. Desta forma, possíveis modificações epigenéticas contra disfunções mitocondriais poderão ser o alvo de projetos futuros (GraphAbstract - ANEXO I). (AU)

Publicações científicas

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(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

VARGA, THIAGO GARCIA; DE TOLEDO SIMOES, JUAN GUILHERME; SIENA, AMANDA; HENRIQUE, ELISANDRA; DA SILVA, REGINA CLAUDIA BARBOSA; DOS SANTOS BIONI, VINICIUS; RAMOS, ALINE CAMARGO; ROSENSTOCK, TATIANA ROSADO. Haloperidol rescues the schizophrenia-like phenotype in adulthood after rotenone administration in neonatal rats. Psychopharmacology, v. 238, n. 9, p. 2569-2585, SEP 2021. Citações Web of Science: 0.

SIENA, AMANDA; YUZAWA, JESSICA MAYUMI CAMARGO; RAMOS, ALINE CAMARGO; HENRIQUE, ELISANDRA; BRITO, MARIANA DUTRA; CALVAZARA, MARIANA BENDLIN; ROSENSTOCK, TATIANA ROSADO. Neonatal Rotenone Administration Induces Psychiatric Disorder-Like Behavior and Changes in Mitochondrial Biogenesis and Synaptic Proteins in Adulthood. Molecular Neurobiology, v. 58, n. 7, p. 3015-3030, JUL 2021. Citações Web of Science: 1.

ARAUJO, BEATRIZ GRISOLIA; SOUZA E SILVA, LUIZ FELIPE; TORRESI, JORGE LUIZ DE BARROS; SIENA, AMANDA; VALERIO, BERENICE CATALDO OLIVEIRA; BRITO, MARIANA DUTRA; ROSENSTOCK, TATIANA ROSADO. Decreased Mitochondrial Function, Biogenesis, and Degradation in Peripheral Blood Mononuclear Cells from Amyotrophic Lateral Sclerosis Patients as a Potential Tool for Biomarker Research. Molecular Neurobiology, AUG 2020. Citações Web of Science: 0.

CALIO, MICHELE LONGONI; HENRIQUES, ELISANDRA; SIENA, AMANDA; BERTONCINI, CLELIA REJANE ANTONIO; GIL-MOHAPEL, JOANA; ROSENSTOCK, TATIANA ROSADO. Mitochondrial Dysfunction, Neurogenesis, and Epigenetics: Putative Implications for Amyotrophic Lateral Sclerosis Neurodegeneration and Treatment. FRONTIERS IN NEUROSCIENCE, v. 14, JUL 15 2020. Citações Web of Science: 0.

SOUZA E SILVA, LUIZ FELIPE; BRITO, MARIANA DUTRA; CAMARGO YUZAWA, JESSICA MAYUMI; ROSENSTOCK, TATIANA ROSADO. Mitochondrial Dysfunction and Changes in High-Energy Compounds in Different Cellular Models Associated to Hypoxia: Implication to Schizophrenia. SCIENTIFIC REPORTS, v. 9, DEC 2 2019. Citações Web of Science: 0.

BRITO, MARIANA DUTRA; GOMES DA SILVA, GUSTAVO FERRO; TILIERI, ERICK MUTTI; ARAUJO, BEATRIZ GRISOLIA; CALIO, MICHELE LONGONI; ROSENSTOCK, TATIANA ROSADO. Metabolic Alteration and Amyotrophic Lateral Sclerosis Outcome: A Systematic Review. FRONTIERS IN NEUROLOGY, v. 10, NOV 20 2019. Citações Web of Science: 0.