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Investigação funcional da participação de IRS2 em neoplasias mieloproliferativas crônicas BCR-ABL1 negativas

Processo: 15/02200-2
Modalidade de apoio:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de abril de 2016 - 31 de março de 2018
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Fabíola Traina
Beneficiário:Fabíola Traina
Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Auxílios(s) vinculado(s):18/03026-4 - Metformina exerce atividade antileucêmica atuando em múltiplos alvos em neoplasias mieloproliferativas JAK2 V617F-positivas., PUB.ART
Assunto(s):Hematopoese  Neoplasias da medula óssea  Transdução de sinais  Hematologia 
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:hematopoese | Irs2 | Jak2 | Neoplasia mieloproliferativa | sinalização celular | Substrato do receptor de insulina (IRS) | Hematologia

Resumo

As neoplasias mieloproliferativas crônicas BCR-ABL1 negativas (NMP) apresentam como característica comum a ocorrência de proliferação celular exacerbada, mantendo a capacidade de diferenciação mieloide terminal. Em parcela significativa dos casos, a ativação da proliferação celular ocorre pelo aumento da atividade tirosina quinase de proteínas específicas. Entretanto, a heterogeneidade molecular observada nos pacientes e as respostas clínicas insatisfatórias observadas em parte dos casos com os tratamentos vigentes sugerem que mecanismos adicionais, como interações proteicas não descritas e novas mutações, possam estar envolvidos na fisiopatologia destas neoplasias. O substrato do receptor de insulina 2 (IRS2) é uma proteína adaptadora citoplasmática identificada inicialmente por seu papel na sinalização da insulina, mas também pode interagir com os receptores EPOR, MPL e IGF1R e ativar as vias JAK/STAT, PI3K/Akt/mTOR e MAPK. Estudos recentes do nosso grupo de pesquisa evidenciaram a interação JAK2/IRS2 em modelos de células JAK2V617F. Os objetivos deste projeto são avaliar os efeitos do tratamento combinado de ruxolitinib e inibidores de IRS2 ou mTOR em células JAK2V617F e estabelecer um modelo murino de animais knockout Irs2. Linhagens leucêmicas e células primárias humanas serão utilizadas para os estudos funcionais; modelo murino de animais knockout Irs2 será estabelecido. Os métodos incluem avaliação da sobrevivência celular e da ativação de vias de sinalização em células leucêmicas humanas submetidas a diferentes condições de inibição das proteínas de interesse através da metodologia de terapia gênica e/ou uso de inibidores específicos, estabelecimento de modelo murino knockout Irs2 e avaliação da hematopoese neste modelo. (AU)

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
FERNANDES, JAQUELINE CRISTINA; FENERICH, BRUNA ALVES; ALVES-SILVA, ANTONIO BRUNO; FONSECA, NATASHA PEIXOTO; COELHO-SILVA, JUAN LUIZ; SCHEUCHER, PRISCILA SANTOS; REGO, EDUARDO MAGALHAES; FIGUEIREDO-PONTES, LORENA LOBO; MACHADO-NETO, JOAO AGOSTINHO; TRAINA, FABIOLA. Differential cytotoxic activity of pharmacological inhibitors of IGF1R-related pathways in JAK2(V617F) driven cells. TOXICOLOGY IN VITRO, v. 83, p. 7-pg., . (13/08135-2, 17/19864-6, 15/02200-2, 16/14049-0, 19/23864-7)
MACHADO-NETO, JOAO AGOSTINHO; FENERICH, BRUNA ALVES; SCOPIM-RIBEIRO, RENATA; EIDE, CHRISTOPHER A.; COELHO-SILVA, JUAN LUIZ; PORTO DECHANDT, CARLOS ROBERTO; FERNANDES, JAQUELINE CRISTINA; NUNES RODRIGUES ALVES, ANA PAULA; SCHEUCHER, PRISCILA SANTOS; SIMOES, BELINDA PINTO; et al. Metformin exerts multitarget antileukemia activity in JAK2(V617F)-positive myeloproliferative neoplasms. CELL DEATH & DISEASE, v. 9, . (15/02200-2, 14/23092-0)
FENERICH, BRUNA ALVES; FERNANDES, JAQUELINE CRISTINA; RODRIGUES ALVES, ANA PAULA NUNES; COELHO-SILVA, JUAN LUIZ; SCOPIM-RIBEIRO, RENATA; SCHEUCHER, PRISCILA SANTOS; EIDE, CHRISTOPHER A.; TOGNON, CRISTINA E.; DRUKER, BRIAN J.; REGO, EDUARDO MAGALHAES; et al. NT157 has antineoplastic effects and inhibits IRS1/2 and STAT3/5 in JAK2(V617F)-positive myeloproliferative neoplasm cells. SIGNAL TRANSDUCTION AND TARGETED THERAPY, v. 5, n. 1, . (15/09324-9, 15/02200-2, 13/08135-2, 14/50947-7)

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