Sepse e tolerância ao Lipopolissacarídeo - papel da tolerância regulando o estresse oxidativo e suas consequências sobre a função mitocondrial, nitrosilação protéica e alterações do DNA

• Processo: 15/04138-2
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2016
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2022
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Francisco Garcia Soriano
• Beneficiário: Francisco Garcia Soriano
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores principais: Thais Martins de Lima Salgado
• Pesquisadores associados: Denise Frediani Barbeiro ; Hermes Vieira Barbeiro ; Irineu Tadeu Velasco
• Bolsa(s) vinculada(s): 19/05530-4 - Papel dos miRNA na alteração da produção de citocinas em células tronco mesenquimais induzida pela sepse, BP.MS; 16/13406-3 - Autorrenovação, plasticidade, senescência e morte de células-tronco mesenquimais da medula óssea provenientes de animais com Sepse: avaliação do potencial terapêutico, BP.PD
• Assunto(s): Estresse oxidativo Regulação da expressão gênica Terapia intensiva Sepse Lipopolissacarídeos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: dano celular | Estresse oxidativo | Regulação gênica | sepse | tolerância ao LPS | Terapia Intensiva

Resumo

A sepse, SIRS e choque séptico representam a causa mais importante de morte em UTI de adultos com mortalidade associada de 30-45%. O tratamento permanece de suporte e direcionado para o controle da infecção e correção de distúrbios hemodinâmicos. As citocinas produzidas estimulam a liberação de outros mediadores inflamatórios como espécies reativas de oxigênio ("reactive oxygen species"- ROS), e óxido nítrico (NO).Dentre os múltiplos mecanismos que controlam a extensão e duração da inflamação induzida pela sinalização através dos receptores Toll-like (TLR), encontram-se a inibição destes receptores por reguladores negativos, a produção de citocinas antinflamatórias e alterações da sinalização TLR. Estes eventos estão diretamente ligados ao fenômeno da tolerância que por sua vez provoca uma hiporresponsividade ao LPS, com a dessensibilização dos TLR. Entretanto, a regulação de expressão gênica através dos TLR envolve centenas de genes com diversas funções regulados diferentemente após a ativação da sinalização TLR. Esta adaptação da resposta imune inata está relacionada aos mecanismos epigenéticos, ou seja, a regulação específica não é devida ao mecanismo de sinal específico e sim é gene-específica através de modificações na cromatina O papel do NO na tolerância tem sido abordado em diversos trabalhos que mostram uma relação entre os efeitos da tolerância e o NO. Zingarelli e colaboradores sugerem que uma atividade sustentada de NOS (Óxido Nítrico Sintase) pode ser um mecanismo benéfico para a indução de tolerância à lipopolissacarídeo. Outro estudo mostra que os efeitos benéficos deflagrados pela tolerância ao LPS são abolidos com o a inibição de NOS. A capacidade anti-oxidante na tolerância pode ser um mecanismo de proteção celular e resistência as agressões metabólicas durante a sepse, assim como possíveis adaptações mitocondriais induzidas na tolerância. O estresse oxidativo da sepse pode levar a dano do DNA, vamos investigar se compromete o tamanho do telomero o que também tem correlações com o estado metabólico. A sepse e a tolerância induzem produção de NO e H2S que podem induzir alterações epigenéticas e de regulação na resposta inflamatória. Os subprojetos deste temático abrangem estes aspectos citados procurando aprofundar o entendimento dos mecanismos de lesão e proteção celular e ao mesmo tempo vislumbrar terapêutica plausível para um ensaio clínico futuro e sua utilização na prática clínica. (AU)

Publicações científicas

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(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

PIMENTEL, ROSANGELA NASCIMENTO; PETRONI, RICARDO COSTA; BARBEIRO, HERMES VIEIRA; BARBEIRO, DENISE FREDIANI; ANDRADE, MARIANA MACEDO; ARIGA, SUELY KUMINI; SORIANO, FRANCISCO GARCIA. Hypertonic solution-induced preconditioning reduces inflammation and mortality rate. Journal of Inflammation-London, v. 16, JUL 3 2019. (15/04138-2, 09/03338-7)

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BRETONES, MARISA LANGEANI; SAMPAIO, SANDRA COCCUZZO; BARBEIRO, DENISE FREDIANI; ARIGA, SUELY K. KUBO; SORIANO, FRANCISCO GARCIA; DE LIMA, THAIS MARTINS. Crotoxin modulates inflammation and macrophages? functions in a murine sepsis model. Toxicon, v. 216, p. 7-pg., 2022-07-21. (15/04138-2)

PETRONI, RICARDO COSTA; SOUZA DE OLIVEIRA, SUELEN JERONYMO; FUNGARO, THAIS PINEDA; ARIGA, SUELY K. K.; BARBEIRO, HERMES VIEIRA; SORIANO, FRANCISCO GARCIA; DE LIMA, THAIS MARTINS. Short-term Obesity Worsens Heart Inflammation and Disrupts Mitochondrial Biogenesis and Function in an Experimental Model of Endotoxemia. Inflammation, v. N/A, p. 15-pg., 2022-04-11. (13/21026-8, 15/04138-2, 11/13040-5)