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Sepse e tolerância ao Lipopolissacarídeo - papel da tolerância regulando o estresse oxidativo e suas consequências sobre a função mitocondrial, nitrosilação protéica e alterações do DNA

Processo: 15/04138-2
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Temático
Vigência: 01 de abril de 2016 - 31 de março de 2021
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Francisco Garcia Soriano
Beneficiário:Francisco Garcia Soriano
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Pesquisadores principais:Thais Martins de Lima Salgado
Pesq. associados: Denise Frediani Barbeiro ; Hermes Vieira Barbeiro ; Irineu Tadeu Velasco
Bolsa(s) vinculada(s):19/05530-4 - Regulação epigenética das vias de sinalização no priming e na tolerância ao lipopolissacarídeo (LPS), BP.MS
16/13406-3 - Autorrenovação, plasticidade, senescência e morte de células-tronco mesenquimais da medula óssea provenientes de animais com Sepse: avaliação do potencial terapêutico, BP.PD
Assunto(s):Estresse oxidativo  Regulação da expressão gênica  Terapia intensiva  Sepse  Lipopolissacarídeos 

Resumo

A sepse, SIRS e choque séptico representam a causa mais importante de morte em UTI de adultos com mortalidade associada de 30-45%. O tratamento permanece de suporte e direcionado para o controle da infecção e correção de distúrbios hemodinâmicos. As citocinas produzidas estimulam a liberação de outros mediadores inflamatórios como espécies reativas de oxigênio ("reactive oxygen species"- ROS), e óxido nítrico (NO).Dentre os múltiplos mecanismos que controlam a extensão e duração da inflamação induzida pela sinalização através dos receptores Toll-like (TLR), encontram-se a inibição destes receptores por reguladores negativos, a produção de citocinas antinflamatórias e alterações da sinalização TLR. Estes eventos estão diretamente ligados ao fenômeno da tolerância que por sua vez provoca uma hiporresponsividade ao LPS, com a dessensibilização dos TLR. Entretanto, a regulação de expressão gênica através dos TLR envolve centenas de genes com diversas funções regulados diferentemente após a ativação da sinalização TLR. Esta adaptação da resposta imune inata está relacionada aos mecanismos epigenéticos, ou seja, a regulação específica não é devida ao mecanismo de sinal específico e sim é gene-específica através de modificações na cromatina O papel do NO na tolerância tem sido abordado em diversos trabalhos que mostram uma relação entre os efeitos da tolerância e o NO. Zingarelli e colaboradores sugerem que uma atividade sustentada de NOS (Óxido Nítrico Sintase) pode ser um mecanismo benéfico para a indução de tolerância à lipopolissacarídeo. Outro estudo mostra que os efeitos benéficos deflagrados pela tolerância ao LPS são abolidos com o a inibição de NOS. A capacidade anti-oxidante na tolerância pode ser um mecanismo de proteção celular e resistência as agressões metabólicas durante a sepse, assim como possíveis adaptações mitocondriais induzidas na tolerância. O estresse oxidativo da sepse pode levar a dano do DNA, vamos investigar se compromete o tamanho do telomero o que também tem correlações com o estado metabólico. A sepse e a tolerância induzem produção de NO e H2S que podem induzir alterações epigenéticas e de regulação na resposta inflamatória. Os subprojetos deste temático abrangem estes aspectos citados procurando aprofundar o entendimento dos mecanismos de lesão e proteção celular e ao mesmo tempo vislumbrar terapêutica plausível para um ensaio clínico futuro e sua utilização na prática clínica. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
PIMENTEL, ROSANGELA NASCIMENTO; PETRONI, RICARDO COSTA; BARBEIRO, HERMES VIEIRA; BARBEIRO, DENISE FREDIANI; ANDRADE, MARIANA MACEDO; ARIGA, SUELY KUMINI; SORIANO, FRANCISCO GARCIA. Hypertonic solution-induced preconditioning reduces inflammation and mortality rate. Journal of Inflammation-London, v. 16, JUL 3 2019. Citações Web of Science: 0.
LORIGADOS, CLARA B.; ARIGA, SUELY K. K.; DE LIMA, THAIS M.; BARBEIRO, DENISE F.; KRIEGER, JOSE E.; SORIANO, FRANCISCO G. BONE MARROW CELLS TRANSPLANT IN SEPTIC MICE MODULATES SYSTEMIC INFLAMMATORY RESPONSE VIA CELL-CELL CONTACT. Shock, v. 51, n. 3, p. 381-388, MAR 2019. Citações Web of Science: 2.

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