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Papel do NRF2 e HO-1 em pré-eclâmpsia: estudo de polimorfismos genéticos, fatores circulantes e ensaios in vitro

Processo: 15/20461-8
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de maio de 2016 - 31 de outubro de 2018
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Saúde Materno-infantil
Pesquisador responsável:Valeria Cristina Sandrim
Beneficiário:Valeria Cristina Sandrim
Instituição-sede: Instituto de Biociências (IBB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu , SP, Brasil
Assunto(s):Polimorfismo genético  Antioxidantes 

Resumo

A pré-eclâmpsia é a principal causa de mortalidade e morbidade entre as gestantes no Brasil e em vários países. A fisiopatologia desta doença é complexa e envolve vários processos. Um destes, amplamente validado na literatura, relaciona-se a um status oxidativo, onde há prevalência de produção de radicais livres e/ou redução da atividade antioxidante. Apesar destas evidências, a suplementação clínica com antioxidantes (vitamina C e E) não se demonstrou promissora em pré-eclâmpsia. Recentemente, vem sendo explorado como terapia em várias doenças, a ativação de um fator de transcrição, o NRF2 (nuclear factor, erythroid 2-like 2), que atua induzindo a transcrição de diversos genes que provem a proteção celular através da codificação de proteínas com atividade desintoxicante e antioxidante. Entre elas a hemeoxigenase (HO-1) é a mais estudada, pois apresenta efeitos antiapoptóticos, antioxidantes e citoprotetor. Até o momento, apenas dois estudos focando NRF2 foram realizados em pré-eclâmpsia, utilizando como material biológico placenta e citotrofoblasto. O presente projeto tem como objetivo comparar, entre gestantes saudáveis e pré-eclâmpsia (responsiva ou não a terapia anti-hipertensiva), as freqüências de polimorfismos nos genes que codificam o NRF2 e a HO-1, os níveis plasmáticos da HO-1 e da atividade antioxidante do plasma. Além disso, realizaremos estudos in vitro (modelo in vitro de pré-eclâmpsia) incubando o plasma dessas gestantes com células endoteliais e verificando: a expressão gênica e protéica do NRF2 e da HO-1, translocação do NRF2 ao núcleo (por luciferase e ELISA), validação dos achados com o uso de siRNA contra NRF2 e quantificação da expressão de microRNAs que regulam o NRF2. Também verificaremos a viabilidade celular e apoptose nestas células incubadas com o plasma dos diferentes grupos experimentais. Por fim, com o objetivo de ampliar a terapia na pré-eclâmpsia, será avaliado se a incubação com ativador de NRF2, o resveratrol (presente em grandes quantidades em uvas), poderia modular os resultados encontrados. Acreditamos que os dados obtidos neste projeto trarão informações relevantes para o estudo e terapia da pré-eclâmpsia no contexto mundial. (AU)

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Publicações científicas (14)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
POSSOMATO-VIEIRA, JOSE SERGIO; PALEI, ANA CAROLINA; PINTO-SOUZA, CAROLINE CRISTINA; CAVALLI, RICARDO; DIAS-JUNIOR, CARLOS ALAN; SANDRIM, VALERIA. Circulating levels of hydrogen sulphide negatively correlate to nitrite levels in gestational hypertensive and preeclamptic pregnant women. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology, v. 48, n. 9, p. 1224-1230, SEP 2021. Citações Web of Science: 1.
POSSOMATO-VIEIRA, JOSE SERGIO; PALEI, ANA CAROLINA; PINTO-SOUZA, CAROLINE CRISTINA; CAVALLI, RICARDO; DIAS-JUNIOR, CARLOS ALAN; SANDRIM, VALERIA. Circulating levels of hydrogen sulphide negatively correlate to nitrite levels in gestational hypertensive and preeclamptic pregnant women. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology, JUL 2021. Citações Web of Science: 0.
CALDEIRA-DIAS, MAYARA; VIANA-MATTIOLI, SARAH; MACHADO, JACKELINE DE SOUZA RANGEL; CARLSTROM, MATTIAS; CAVALLI, RICARDO DE CARVALHO; SANDRIM, VALERIA CRISTINA. Resveratrol and grape juice: Effects on redox status and nitric oxide production of endothelial cells in in vitro preeclampsia model. PREGNANCY HYPERTENSION-AN INTERNATIONAL JOURNAL OF WOMENS CARDIOVASCULAR HEALTH, v. 23, p. 205-210, MAR 2021. Citações Web of Science: 0.
VIANA-MATTIOLI, SARAH; CINEGAGLIA, NAIARA; BERTOZZI-MATHEUS, MARIANA; BUENO-PEREIRA, THAINA OMIA; CALDEIRA-DIAS, MAYARA; CAVALLI, RICARDO CARVALHO; SANDRIM, VALERIA CRISTINA. SIRT1-dependent effects of resveratrol and grape juice in an in vitro model of preeclampsia. BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY, v. 131, NOV 2020. Citações Web of Science: 1.
CINEGAGLIA, NAIARA; ACOSTA-NAVARRO, JULIO; RAINHO, CLAUDIA; ANTONIAZZI, LUIZA; MATTIOLI, SARAH; PIMENTEL, CAROLINE; SANTOS, RAUL D.; SANDRIM, VALERIA. Association of Omnivorous and Vegetarian Diets With Antioxidant Defense Mechanisms in Men. JOURNAL OF THE AMERICAN HEART ASSOCIATION, v. 9, n. 12 JUN 16 2020. Citações Web of Science: 0.
VIANA-MATTIOLI, SARAH; NUNES, PRISCILA; CAVALLI, RICARDO; SANDRIM, VALERIA. Analysis of SIRT1 Expression in Plasma and in an In Vitro Model of Preeclampsia. OXIDATIVE MEDICINE AND CELLULAR LONGEVITY, v. 2020, APR 28 2020. Citações Web of Science: 0.
VALERIA CRISTINA SANDRIM; MARCELO RIZZATTI LUIZON; ELIANE PILAN; MAYARA CALDEIRA-DIAS; FERNANDA BORCHERS COELI-LACCHINI; GEORGIA KORS; IULY BERNDT; RICCARDO LACCHINI; RICARDO CARVALHO CAVALLI. Interaction Between NOS3 and HMOX1 on Antihypertensive Drug Responsiveness in Preeclampsia. Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia, v. 42, n. 8, p. 460-467, Ago. 2020.
CALDEIRA-DIAS, MAYARA; MONTENEGRO, MARCELO F.; BETTIOL, HELOISA; BARBIERI, MARCO ANTONIO; CARDOSO, VIVIANE C.; CAVALLI, RICARDO C.; SANDRIM, VALERIA C. Resveratrol improves endothelial cell markers impaired by plasma incubation from women who subsequently develop preeclampsia. HYPERTENSION RESEARCH, v. 42, n. 8, p. 1166-1174, AUG 2019. Citações Web of Science: 0.
SANDRIM, VALERIA; COELI-LACCHINI, FERNANDA BORCHERS; TANUS-SANTOS, JOSE EDUARDO; LACCHINI, RICCARDO; CAVALLI, RICARDO CARVALHO. Circulating HO-1 levels are not associated with plasma sFLT-1 and GT(n) HMOX1 polymorphism in preeclampsia. HYPERTENSION IN PREGNANCY, v. 38, n. 2, p. 73-77, APR 3 2019. Citações Web of Science: 0.
SANDRIM, VALERIA C.; LUIZON, MARCELO R.; MACHADO, JACKELINE S. R.; CAVALLI, RICARDO C. C > T (rs17035945) polymorphism of TIMP-4 protects against preeclampsia. JOURNAL OF OBSTETRICS AND GYNAECOLOGY, v. 39, n. 1, p. 135-137, JAN 2 2019. Citações Web of Science: 0.
SANDRIM, VALERIA CRISTINA; MACHADO, JACKELINE; BETTIOL, HELOISA; BARBIER, MARCO ANTONIO; CARDOS, VIVIANE CUNHA; PALEI, ANA CAROLINA; CAVALLI, RICARDO CARVALHO. Circulating Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-4 levels are not a Predictor of Preeclampsia in the period between 20 and 25 Weeks of Gestation. Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia, v. 40, n. 12, p. 757-762, DEC 2018. Citações Web of Science: 0.
LUIZON, MARCELO R.; PEREIRA, DANIELA A.; SANDRIM, VALERIA C. Pharmacogenomics of Hypertension and Preeclampsia: Focus on Gene-Gene Interactions. FRONTIERS IN PHARMACOLOGY, v. 9, FEB 28 2018. Citações Web of Science: 3.
SANDRIM, VALERIA C.; CALDEIRA-DIAS, MAYARA; BETTIOL, HELOISA; BARBIERI, MARCO ANTONIO; CARDOSO, VIVIANE CUNHA; CAVALLI, RICARDO CARVALHO. Circulating Heme Oxygenase-1: Not a Predictor of Preeclampsia but Highly Expressed in Pregnant Women Who Subsequently Develop Severe Preeclampsia. OXIDATIVE MEDICINE AND CELLULAR LONGEVITY, 2018. Citações Web of Science: 0.
SANDRIM, VALERIA C.; DINIZ, SOLANGE; ELEUTERIO, NIBIA MARIANA; GOMES, KARINA B.; DUSSE, LUCI MARIA S.; CAVALLI, RICARDO C. Higher levels of circulating TIMP-4 in preeclampsia is strongly associated with clinical parameters and microRNA. CLINICAL AND EXPERIMENTAL HYPERTENSION, v. 40, n. 7, p. 609-612, 2018. Citações Web of Science: 2.

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