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Biossíntese de antibióticos poliéteres e aminoglicosídeos: investigação estrutural de enzimas não usuais ou com aplicabilidade em biologia sintética

Processo: 15/09188-8
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de setembro de 2016 - 31 de janeiro de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
Pesquisador responsável:Marcio Vinicius Bertacine Dias
Beneficiário:Marcio Vinicius Bertacine Dias
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Auxílios(s) vinculado(s):17/50140-4 - Mechanisms of ring formation in inophore polyether tetronates, AP.R
Bolsa(s) vinculada(s):17/25733-1 - Clonagem, expressão e purificação de enzimas envolvidas em biossíntese de antibióticos, BP.TT
17/03895-0 - Clonagem, expressão e purificação de enzimas envolvidas em biossíntese de antibióticos, BP.TT
Assunto(s):Biologia estrutural  Biossíntese  Epóxido hidrolases  Aminoglicosídeos  Metiltransferases  Poliéteres 

Resumo

Os produtos naturais são uma importante fonte de moléculas que são utilizadas pelo serem humanos para o tratamento de diversas enfermidades, entre elas, o câncer e doenças infeccionas. Estas moléculas geralmente são derivadas do metabolismo secundário de microrganismos e plantas através de sistemas biossintéticos elegantemente complexos. Porém o mecanismo como enzimas presentes em rotas biossintéticas específicas atuam para produzir determinados compostos são muito pouco estudadas ou compreendidas. Assim, este projeto tem como objetivo dar continuidade aos resultados obtidos pelo nosso grupo de pesquisa no estudo de duas classes de produtos naturais. Pretendemos obter um melhor entendimento sobre a biossíntese de gentamicina e sisomicina, dois aminoglicosídeos amplamente aminados e metilados que são utilizados clinicamente em infecções bacterianas, apesar da sua nefro e ototoxicidade. Nesta parte do projeto, esperamos obter informações estruturais para aminotransferases, metiltransferases e dehidrogenases específicas para esta classe de compostos e entender os seus mecanismos de catálises através da obtenção de complexos com ligantes e análogos de substratos. Além disso, paralelamente, iremos dar continuidade aos estudos sobre a biossíntese de outra classe de compostos naturais, que são os ionóforos poliéteres policíclicos. Nosso grupo também vem trabalhando com a obtenção de estruturas de epóxido hidrolases específicas e peculiares da biossíntese destes antibióticos. Pretendemos, assim, ampliar e aprofundar os estudos destas enzimas e também de epoxidases com o intenção de entender o intrigante mecanismo de formação de éteres cíclicos presentes nestes compostos. Desta forma, esperamos estar contribuindo tanto para a geração de informações importantes dentro do contexto de química biológica, como também estar adicionando informações que poderão ser úteis para a biologia sintética na produção de novos derivados menos tóxicos de antibióticos para terapia humana e animal. (AU)

Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre o auxílio:
Grupo da USP quer modificar enzimas de bactérias para obter novos antibióticos 
Matéria(s) publicada(s) em Outras Mídias (1 total):
Grupo da USP quer modificar enzimas de bactérias para novos antibióticos 

Publicações científicas (7)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
RIBEIRO, JOAO AUGUSTO; CHAVEZ-PACHECO, SAIR MAXIMO; DE OLIVEIRA, GABRIEL STEPHANI; SILVA, CATHARINA DOS SANTOS; PIMENTA GIUDICE, JOAO HENRIQUE; LIBREROS-ZUNIGA, GERARDO ANDRES; BERTACINE DIAS, MARCIO VINICIUS. Crystal structures of the closed form of Mycobacterium tuberculosis dihydrofolate reductase in complex with dihydrofolate and antifolates. ACTA CRYSTALLOGRAPHICA SECTION D-STRUCTURAL BIOLOGY, v. 75, n. 7, p. 682-693, JUL 2019. Citações Web of Science: 0.
DE OLIVEIRA, GABRIEL S.; ADRIANI, PATRICIA P.; RIBEIRO, JOAO AUGUSTO; MORISSEAU, CHRISTOPHE; HAMMOCK, BRUCE D.; DIAS, MARCIO VINICIUS B.; CHAMBERGO, FELIPE S. The molecular structure of an epoxide hydrolase from Trichoderma reesei in complex with urea or amide-based inhibitors. International Journal of Biological Macromolecules, v. 129, p. 653-658, MAY 15 2019. Citações Web of Science: 0.
DE ARAUJO, NATALIA CERRONE; BURY, PRISCILA DOS SANTOS; TAVARES, MAURICIO TEMOTHEO; HUANG, FANGLU; PARISE-FILHO, ROBERTO; LEADLAY, PETER; BERTACINE DIAS, MARCIO VINICIUS. Crystal Structure of GenD2, an NAD-Dependent Oxidoreductase Involved in the Biosynthesis of Gentamicin. ACS Chemical Biology, v. 14, n. 5, p. 925-933, MAY 2019. Citações Web of Science: 0.
LIBREROS-ZUNIGA, GERARDO ANDRES; SILVA, CATHARINA DOS SANTOS; FERREIRA, RAFAELA SALGADO; BERTACINE DIAS, MARCIO VINICIUS. Structural Basis for the Interaction and Processing of beta-Lactam Antibiotics by L,D-Transpeptidase 3 (Ldt(Mt3)) from Mycobacterium tuberculosis. ACS INFECTIOUS DISEASES, v. 5, n. 2, p. 260-271, FEB 2019. Citações Web of Science: 0.
BERTACINE DIAS, MARCIO V.; SANTOS, JADEMILSON C.; LIBREROS-ZUNIGA, GERARDO A.; RIBEIRO, JOAO A.; CHAVEZ-PACHECO, SAIR M. Folate biosynthesis pathway: mechanisms and insights into drug design for infectious diseases. Future Medicinal Chemistry, v. 10, n. 8, p. 935-959, APR 2018. Citações Web of Science: 5.
BURY, PRISCILA DOS SANTOS; HUANG, FANGLU; LI, SICONG; SUN, YUHUI; LEADLAY, PETER F.; BERTACINE DIAS, MARCIO VINICIUS. Structural Basis of the Selectivity of GenN, an Aminoglycoside N-Methyltransferase Involved in Gentamicin Biosynthesis. ACS Chemical Biology, v. 12, n. 11, p. 2779-2787, NOV 2017. Citações Web of Science: 2.
WILSON, CAROLINA; DE OLIVEIRA, GABRIEL S.; ADRIANI, PATRICIA P.; CHAMBERGO, FELIPE S.; DIAS, MARCIO V. B. Structure of a soluble epoxide hydrolase identified in Trichoderma reesei. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-PROTEINS AND PROTEOMICS, v. 1865, n. 8, p. 1039-1045, AUG 2017. Citações Web of Science: 3.

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