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Biossíntese de antibióticos poliéteres e aminoglicosídeos: investigação estrutural de enzimas não usuais ou com aplicabilidade em biologia sintética

Processo: 15/09188-8
Modalidade de apoio:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de setembro de 2016 - 31 de janeiro de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
Pesquisador responsável:Marcio Vinicius Bertacine Dias
Beneficiário:Marcio Vinicius Bertacine Dias
Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Auxílios(s) vinculado(s):17/50140-4 - Mechanisms of ring formation in inophore polyether tetronates, AP.R SPRINT
Bolsa(s) vinculada(s):17/25733-1 - Clonagem, expressão e purificação de enzimas envolvidas em biossíntese de antibióticos, BP.TT
17/03895-0 - Clonagem, expressão e purificação de enzimas envolvidas em biossíntese de antibióticos, BP.TT
Assunto(s):Biologia estrutural  Biossíntese  Epóxido hidrolases  Aminoglicosídeos  Metiltransferases  Poliéteres 
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:aminoglicosídeos | aminotransferases | Biologia Estrutural | epoxido hidrolases | metiltransferases | poliéteres | biologia estrutural

Resumo

Os produtos naturais são uma importante fonte de moléculas que são utilizadas pelo serem humanos para o tratamento de diversas enfermidades, entre elas, o câncer e doenças infeccionas. Estas moléculas geralmente são derivadas do metabolismo secundário de microrganismos e plantas através de sistemas biossintéticos elegantemente complexos. Porém o mecanismo como enzimas presentes em rotas biossintéticas específicas atuam para produzir determinados compostos são muito pouco estudadas ou compreendidas. Assim, este projeto tem como objetivo dar continuidade aos resultados obtidos pelo nosso grupo de pesquisa no estudo de duas classes de produtos naturais. Pretendemos obter um melhor entendimento sobre a biossíntese de gentamicina e sisomicina, dois aminoglicosídeos amplamente aminados e metilados que são utilizados clinicamente em infecções bacterianas, apesar da sua nefro e ototoxicidade. Nesta parte do projeto, esperamos obter informações estruturais para aminotransferases, metiltransferases e dehidrogenases específicas para esta classe de compostos e entender os seus mecanismos de catálises através da obtenção de complexos com ligantes e análogos de substratos. Além disso, paralelamente, iremos dar continuidade aos estudos sobre a biossíntese de outra classe de compostos naturais, que são os ionóforos poliéteres policíclicos. Nosso grupo também vem trabalhando com a obtenção de estruturas de epóxido hidrolases específicas e peculiares da biossíntese destes antibióticos. Pretendemos, assim, ampliar e aprofundar os estudos destas enzimas e também de epoxidases com o intenção de entender o intrigante mecanismo de formação de éteres cíclicos presentes nestes compostos. Desta forma, esperamos estar contribuindo tanto para a geração de informações importantes dentro do contexto de química biológica, como também estar adicionando informações que poderão ser úteis para a biologia sintética na produção de novos derivados menos tóxicos de antibióticos para terapia humana e animal. (AU)

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Publicações científicas (9)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
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DE OLIVEIRA, GABRIEL S.; ADRIANI, PATRICIA P.; RIBEIRO, JOAO AUGUSTO; MORISSEAU, CHRISTOPHE; HAMMOCK, BRUCE D.; DIAS, MARCIO VINICIUS B.; CHAMBERGO, FELIPE S.. The molecular structure of an epoxide hydrolase from Trichoderma reesei in complex with urea or amide-based inhibitors. International Journal of Biological Macromolecules, v. 129, p. 653-658, . (13/15906-5, 16/12859-4, 15/03329-9, 15/09188-8, 18/00351-1, 14/24107-1, 17/25705-8)
DE ARAUJO, NATALIA CERRONE; BURY, PRISCILA DOS SANTOS; TAVARES, MAURICIO TEMOTHEO; HUANG, FANGLU; PARISE-FILHO, ROBERTO; LEADLAY, PETER; BERTACINE DIAS, MARCIO VINICIUS. Crystal Structure of GenD2, an NAD-Dependent Oxidoreductase Involved in the Biosynthesis of Gentamicin. ACS Chemical Biology, v. 14, n. 5, p. 925-933, . (10/15971-3, 15/09188-8, 14/07843-6, 14/50324-0)
RIBEIRO, JOAO AUGUSTO; CHAVEZ-PACHECO, SAIR MAXIMO; DE OLIVEIRA, GABRIEL STEPHANI; SILVA, CATHARINA DOS SANTOS; PIMENTA GIUDICE, JOAO HENRIQUE; LIBREROS-ZUNIGA, GERARDO ANDRES; BERTACINE DIAS, MARCIO VINICIUS. Crystal structures of the closed form of Mycobacterium tuberculosis dihydrofolate reductase in complex with dihydrofolate and antifolates. ACTA CRYSTALLOGRAPHICA SECTION D-STRUCTURAL BIOLOGY, v. 75, n. 7, p. 682-693, . (13/15906-5, 15/09188-8, 17/25733-1, 18/00351-1, 14/24486-2, 16/18721-4)
LITTLE, RORY; PAIVA, FERNANDA C. R.; JENKINS, ROBERT; HONG, HUI; SUN, YUHUI; DEMYDCHUK, YULIYA; SAMBORSKYY, MARKIYAN; TOSIN, MANUELA; LEEPER, FINIAN J.; DIAS, MARCIO V. B.; et al. Unexpected enzyme-catalysed [4+2] cycloaddition and rearrangement in polyether antibiotic biosynthesis. NATURE CATALYSIS, v. 2, n. 11, p. 1045-1054, . (15/09188-8, 17/50140-4, 18/00351-1)
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LI, SICONG; BURY, PRISCILA DOS SANTOS; HUANG, FANGLU; GUO, JUNHONG; SUN, GUO; REVA, ANNA; HUANG, CHUAN; JIAN, XINYUN; LI, YUAN; ZHOU, JIAHAI; et al. Mechanistic Insights into Dideoxygenation in Gentamicin Biosynthesis. ACS CATALYSIS, v. 11, n. 19, p. 12274-12283, . (14/07843-6, 15/09188-8, 10/15971-3, 18/00351-1)
WILSON, CAROLINA; DE OLIVEIRA, GABRIEL S.; ADRIANI, PATRICIA P.; CHAMBERGO, FELIPE S.; DIAS, MARCIO V. B.. Structure of a soluble epoxide hydrolase identified in Trichoderma reesei. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-PROTEINS AND PROTEOMICS, v. 1865, n. 8, p. 1039-1045, . (15/03329-9, 14/24107-1, 15/09188-8, 10/15971-3)
BURY, PRISCILA DOS SANTOS; HUANG, FANGLU; LI, SICONG; SUN, YUHUI; LEADLAY, PETER F.; BERTACINE DIAS, MARCIO VINICIUS. Structural Basis of the Selectivity of GenN, an Aminoglycoside N-Methyltransferase Involved in Gentamicin Biosynthesis. ACS Chemical Biology, v. 12, n. 11, p. 2779-2787, . (14/50324-0, 14/07843-6, 15/09188-8, 10/15971-3)

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