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Caracterização funcional da E3 ubiquitina-ligase SCF(Fbxo7/PARK15) na via oncogênica Wnt e homeostase mitocondrial

Processo: 16/00792-2
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de julho de 2016 - 30 de junho de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica
Pesquisador responsável:Felipe Roberti Teixeira
Beneficiário:Felipe Roberti Teixeira
Instituição-sede: Centro de Ciências Biológicas e da Saúde (CCBS). Universidade Federal de São Carlos (UFSCAR). São Carlos , SP, Brasil
Pesq. associados:Marcelo Damário Gomes ; Marcos Roberto Chiaratti
Assunto(s):Ubiquitinas  Peptídeos e proteínas de sinalização intracelular 

Resumo

Fbxo7 é uma das 69 proteínas do tipo F-box (Fbx) em humanos que interage com SKP1, Cullina e RBX para formar o complexo E3 ubiquitina-ligase denominado SCF(Fbxo7) que medeia ubiquitinação de seus substratos. A proteína Fbxo7 está diretamente associada a diferentes tipos de câncer, sendo expressa em linhagens de tumores epiteliais (adenocarcinoma colorretal e pulmão) mas não nesses tecidos normais. Além disso, quatro mutações em FBXO7/PARK15 (T22M, R378G, R481C e R498X) foram encontradas em pacientes com Doença de Parkinson (DP) que apresentavam deficiência no processo de mitofagia. Embora a SCF(Fbxo7) seja a quinta mais abundante E3 ligase do tipo SCF em humanos, apenas poucos substratos dessa E3 ligase são conhecidos e nenhum deles explica seu papel em processos associados a essas patologias. Utilizando microarranjos de proteínas (protoarrays) em reações de ubiquitinação in vitro, identificamos 366 novos substratos de SCF(Fbxo7), dos quais 3 (GSK3², TOMM20 e UXT) foram validados. Eles estão envolvidos na via Wnt, homeostase mitocondrial e sinalização via NF-ºB, respectivamente. Mapeamos a região de interação e as cadeias de ubiquitina que SCF(Fbxo7) introduziu em dois deles. Em GSK3² levou a sua inibição e consequente ativação da via Wnt por um mecanismo desconhecido. A poliubiquitinação de TOMM20 via lisina 63 é um sinal de regulação de sua função, mas seus efeitos na homeostase mitocondrial e mitofagia não foram avaliados. A presente proposta tem como objetivo caracterizar a relação funcional de Fbxo7 com TOMM20 e GSK3² nos processos de homeostase mitocondrial e via Wnt, respectivamente. Esperamos determinar os mecanismos de regulação desses processos por SCF(Fbxo7) e com isso contribuir com o entendimento dos mecanismos moleculares que vinculam essa E3 ligase ao câncer e Doença de Parkinson. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
MEDEIROS, ANA CARLA; SOARES, CLAUDIA S.; COELHO, PRISCILA O.; VIEIRA, NICHELLE A.; BAQUI, MUNIRA M. A.; TEIXEIRA, FELIPE R.; GOMES, MARCELO D. DNA damage response signaling does not trigger redistribution of SAMHD1 to nuclear foci. Biochemical and Biophysical Research Communications, v. 499, n. 4, p. 790-796, MAY 23 2018. Citações Web of Science: 1.

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