MSCs e M2 como determinantes da natureza construtiva ou destrutiva de microambientes inflamatórios associados ao tecido ósseo

• Processo: 15/24637-3
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2016
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2023
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Odontologia
• Pesquisador responsável: Gustavo Pompermaier Garlet
• Beneficiário: Gustavo Pompermaier Garlet
• Instituição Sede: Faculdade de Odontologia de Bauru (FOB). Universidade de São Paulo (USP). Bauru , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Camila de Oliveira Rodini Pegoraro ; Chales Sfeir ; Danieli Balbueno Contreira Rodrigues ; Fred Kurtis Kasper ; Marcelo de Franco ; Renato Menezes Silva ; Rodrigo Cardoso de Oliveira ; Tarcília Aparecida da Silva
• Bolsa(s) vinculada(s): 19/12120-7 - Papel de genótipos selecionados para mínima e máxima reatividade inflamatória na resposta à implantação de biomateriais (Ti) e no processo de osseointegração em camundongos, BP.DR; 18/25708-0 - Papel da polarização de macrófagos para um perfil M1 nos processos de reparo ósseo alveolar e de osseointegração em camundongos, BP.DR; 19/01214-0 - Papel da polarização de macrófagos para um perfil M2 na resposta à implantação de biomateriais clássicos (Ti) e seu impacto no processo de reparo e osseointegração., BP.PD; 18/10177-9 - Análise do impacto da inibição de MEK1/2 e STAT6 na polarização de macrófagos para perfil M2, e sua influência no processo de reparo alveolar pós-exodontia em camundongos., BP.DR; 18/08741-3 - Papel de mscs em resposta à implantação de dispositivos de titânio e seu impacto no processo de reparo e osseointegração, BP.PD
• Assunto(s): Imunorregulação Lesões periapicais Reparo ósseo Inflamação Macrófagos Células-tronco mesenquimais
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: células mesenquimais | imunoregulação | Inflamação | Lesões periapicais | Macrófagos | Reparo ósseo | Biologia óssea

Resumo

Variantes da natureza da resposta imune e inflamatória, envolvendo diferenças em sua intensidade, duração, assim como a participação de diferentes tipos celulares e a polarização da resposta imune, atualmente nos permitem considerar que em sua interação com o tecido ósseo a resposta imune inflamatória pode se mostrar tanto destrutiva ou construtiva. Enquanto tal natureza destrutiva é relativamente bem caracterizada devido aos numerosos estudos com foco em inflamações crônicas osteolíticas, estudos com foco específico no papel construtivo da inflamação em situações como o reparo tecidual são mais recentes e menos numerosos. No contexto da inflamação destrutiva, citocinas pro-inflamatórias e associadas a respostas do tipo Th1 e Th17 se mostram associadas à progressão de lesões osteolíticas, como lesões periapicais e periodontais. Por outro lado, nosso grupo descreveu o papel protetor exercido por Tregs (células T regulatórias) no desenvolvimento de lesões periodontais e periapicais, e que resulta em uma drástica mudança no microambiente inflamatório. Entretanto, resultados preliminares demonstram que a migração e ação das Tregs não se mostra isolada, estando outros tipos celulares potencialmente envolvidos no estabelecimento e manutenção do microambiente inflamatório construtivo e pró-reparador. De fato, lesões periapicais inativas também se caracterizam pela atividade imunoregulatória e potencialmente reparativa de células tronco mesenquimais (MSCs), assim como pela predominância de macrófagos M2. Dessa forma, o papel regulatório das Tregs pode ser mediado ou amplificado pelas MSCs ou M2, que por sua vez também podem atuar de forma independente ou inter-relacionada. Neste contexto, é importante destacar que lesões inativas são caracterizadas pela maior expressão de marcadores de reparo tecidual, demonstrando que mesmo em processos inflamatórios crônicos, variações no padrão de resposta podem mediar (ainda que parcialmente) o reparo tecidual, sendo esta uma das evidencias da possível natureza construtiva de determinados processos inflamatórios. De fato, M2 e MSCs são considerados dois tipos celulares determinantes de sucesso do processo de reparo tecidual, assim como estudos sugerem sua participação na determinação do sucesso clínico da implantação de biomateriais, como o Ti. Contudo, apesar de tais suposições, nenhum estudo confirmou o papel imunoregulatório e reparativo de M2 e MSCs no processo de reparo (associado ou não a biomateriais) de forma direta por meio de experimentos causa-e-efeito; assim como no contexto de lesões inflamatórias crônicas de caráter destrutivo. Dessa forma, apresentamos como objetivo geral do presente projeto o estudo de determinantes da natureza construtiva ou destrutiva de microambientes inflamatórios associados ao tecido ósseo, com foco específico em na migração e função de MSCs e M2, sua possível regulação por Tregs; e em como biomateriais podem influenciar o curso da resposta deflagrada por sua implantação determinando o sucesso ou insucesso de sua aplicação. Adicionalmente, propomos análises exploratórias como foco em perfis genéticos com potenciais inflamatório e reparador opostos para a possível identificação de novos mecanismos imunoregulatórios que possam contribuir para a determinação da natureza construtiva/destrutiva de microambientes inflamatórios. Para tanto, realizaremos experimentos in vivo com animais geneticamente modificados, assim experimentos com foco na inibição ou indução (farmacológica) de determinados fatores, e experimentos in vitro, que em conjunto permitirão o estabelecimento de relação causa-e-efeito entre a migração, polarização e ação de subtipos celulares específicos, elucidando seu papel nos mecanismos imunoregulatórios que determinam a natureza construtiva ou destrutiva de microambientes inflamatórios associados ao tecido ósseo, com potencial aplicação para o desenvolvimento de estratégias para sua modulação com finalidade de intervenção clínica. (AU)

Publicações científicas

(15)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

CLAUDIA CRISTINA BIGUETTI; FRANCO CAVALLA; ELCIA M. SILVEIRA; ANGÉLICA CRISTINA FONSECA; ANDREIA ESPINDOLA VIEIRA; ANDRE PETENUCI TABANEZ; DANIELI C. RODRIGUES; ANA PAULA FAVARO TROMBONE; GUSTAVO POMPERMAIER GARLET. Oral implant osseointegration model in C57Bl/6 mice: microtomographic, histological, histomorphometric and molecular characterization. Journal of Applied Oral Science, v. 26, 2018-06-11. (15/18162-2, 15/24637-3, 14/09590-8)

BIGUETTI, CLAUDIA CRISTINA; VIEIRA, ANDREIA ESPINDOLA; CAVALLA, FRANCO; FONSECA, ANGELICA CRISTINA; COLAVITE, PRISCILA MARIA; SILVA, RENATO MENEZES; FAVARO TROMBONE, ANA PAULA; GARLET, GUSTAVO POMPERMAIER. CCR2 Contributes to F4/80+Cells Migration Along Intramembranous Bone Healing in Maxilla, but Its Deficiency Does Not Critically Affect the Healing Outcome. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY, v. 9, AUG 10 2018. (12/03636-0, 15/24637-3)

COLAVITE, PRISCILA MARIA; VIEIRA, ANDREIA ESPINDOLA; PALANCH REPEKE, CARLOS EDUARDO; DE ARAUJO LINHARI, RAFAELLA PAVANELLI; CARNEIRO SPERA DE ANDRADE, RAISSA GONSALVES; BORREGO, ANDREA; DE FRANCO, MARCELO; TROMBONE, ANA PAULA FAVARO; GARLET, GUSTAVO POMPERMAIER. Alveolar bone healing in mice genetically selected in the maximum (AIRmax) or minimum (AIRmin) inflammatory reaction. CYTOKINE, v. 114, p. 47-60, FEB 2019. (13/25824-6, 15/24637-3)

COLAVITE, PRISCILA MARIA; CAVALLA, FRANCO; GARLET, THIAGO POMPERMAIER; SORIANI AZEVEDO, MICHELLE DE CAMPOS; MELCHIADES, JESSICA LIMA; CAMPANELLI, ANA PAULA; LETRA, ARIADNE; FAVARO TROMBONE, ANA PAULA; SILVA, RENATO MENEZES; GARLET, GUSTAVO POMPERMAIER. TBX21-1993T/C polymorphism association with Th1 and Th17 response at periapex and with periapical lesions development risk. Journal of Leukocyte Biology, v. 105, n. 3, p. 609-619, MAR 2019. (14/03276-0, 15/18163-9, 15/24637-3, 14/17886-4)

CAVALLA, F.; LETRA, A.; SILVA, R. M.; GARLET, G. P.. Determinants of Periodontal/Periapical Lesion Stability and Progression. JOURNAL OF DENTAL RESEARCH, v. 100, n. 1, AUG 2020. (15/24637-3)

BIGUETTI, CLAUDIA CRISTINA; CAVALLA, FRANCO; FONSECA, ANGELICA CRISTINA; TABANEZ, ANDRE PETENUCCI; SIDDIQUI, DANYAL A.; WHEELIS, SUTTON E.; TAGA, RUMIO; FAKHOURI, WALID D.; SILVA, RENATO MENEZES; RODRIGUES, DANIELI C.; et al. Effects of Titanium Corrosion Products on In Vivo Biological Response: A Basis for the Understanding of Osseointegration Failures Mechanisms. FRONTIERS IN MATERIALS, v. 8, MAY 14 2021. (15/24637-3, 14/09590-8, 15/18162-2)

TABANEZ, ANDRE PETENUCI; SORIANI AZEVEDO, MICHELLE DE CAMPOS; MELCHIADES, JESSICA LIMA; FONSECA, ANGELICA CRISTINA; FRANCISCONI, CAROLINA FAVARO; COLAVITE, PRISCILA MARIA; BIGUETTI, CLAUDIA CRISTINA; RODINI PEGORARO, CAMILA DE OLIVEIRA; FAVARO TROMBONE, ANA PAULA; GARLET, GUSTAVO POMPERMAIER. FTY720 administration results in a M2 associated immunoregulatory effect that positively influences the outcome of alveolar bone repair outcome in mice. BONE, v. 163, p. 14-pg., 2022-07-28. (15/24637-3)

GARLET, G. P.; GIANNOBILE, W. V.. Macrophages: The Bridge between Inflammation Resolution and Tissue Repair?. JOURNAL OF DENTAL RESEARCH, v. 97, n. 10, p. 3-pg., 2018-09-01. (15/24637-3)

SORIANI AZEVEDO, MICHELLE DE CAMPOS; GARLET, THIAGO POMPERMAIER; FRANCISCONI, CAROLINA FAVARO; COLAVITE, PRISCILA MARIA; TABANEZ, ANDRE PETENUCI; MELCHIADES, JESSICA LIMA; FAVARO TROMBONE, ANA PAULA; SFEIR, CHARLES; LITTLE, STEVEN; SILVA, RENATO MENEZES; et al. Vasoactive Intestinal Peptide Immunoregulatory Role at the Periapex: Associative and Mechanistic Evidences from Human and Experimental Periapical Lesions. JOURNAL OF ENDODONTICS, v. 45, n. 10, p. 1228-1236, OCT 2019. (15/25618-2, 15/24637-3)

BIGUETTI, CLAUDIA CRISTINA; CAVALLA, FRANCO; SILVEIRA, ELCIA VARIZE; TABANEZ, ANDRE PETENUCI; FRANCISCONI, CAROLINA FAVARO; TAGA, RUMIO; CAMPANELLII, ANA PAULA; TROMBONE, ANA PAULA FAVARO; RODRIGUES, DANIELI C.; GARLET, GUSTAVO POMPERMAIER. HGMB1 and RAGE as Essential Components of Ti Osseointegration Process in Mice. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY, v. 10, APR 5 2019. (14/09590-8, 15/18162-2, 15/24637-3)

DE SOUZA, LETICIA CHAVES; CAVALLA, FRANCO; MAILI, LORENA; GARLET, GUSTAVO P.; VIEIRA, ALEXANDRE R.; SILVA, RENATO M.; LETRA, ARIADNE. WNT gene polymorphisms and predisposition to apical periodontitis. SCIENTIFIC REPORTS, v. 9, DEC 12 2019. (14/03276-0, 15/24637-3)

FRANCISCONI, C. F.; VIEIRA, A. E.; AZEVEDO, M. C. S.; TABANEZ, A. P.; FONSECA, A. C.; TROMBONE, A. P. F.; LETRA, A.; SILVA, R. M.; SFEIR, C. S.; LITTLE, S. R.; et al. RANKL Triggers Treg-Mediated Immunoregulation in Inflammatory Osteolysis. JOURNAL OF DENTAL RESEARCH, v. 97, n. 8, p. 917-927, JUL 2018. (13/05994-4, 12/15133-3, 15/24637-3)

FRANCISCONI, CAROLINA FAVARO; COLAVITE, PRISCILA MARIA; FONSECA, ANGELICA CRISTINA; AZEVEDO, MICHELLE DE CAMPOS SORIANI; TABANEZ, ANDRE PETENUCI; MELCHIADES, JESSICA LIMA; VIEIRA, ANDREIA ESPINDOLA; REPEKE, CARLOS EDUARDO PALANCH; CLAUDINO, MARCELA; GARLET, GUSTAVO POMPERMAIER. Microtomographic, histomorphometric, and molecular features show a normal alveolar bone healing process in iNOS-deficient mice along a compensatory upregulation of eNOS and nNOS isoforms. Journal of Applied Oral Science, v. 31, p. 12-pg., 2023-01-01. (10/13626-7, 18/08741-3, 15/24637-3)

FONSECA, ANGELICA CRISTINA; MELCHIADES, JESSICA LIMA; SORIANI AZEVEDO, MICHELLE DE CAMPOS; COLAVITE, PRISCILA MARIA; FRANCISCONI MORTARI, CAROLINA FAVARO; TAMPANEZ, ANDRE PETENUCI; GARLET, GUSTAVO POMPERMAIER. MEK1/2 blockade results in altered inflammatory response and delayed alveolar bone repair. JOURNAL OF IMMUNOLOGY, v. 204, n. 1, p. 2-pg., 2020-05-01. (18/10177-9, 15/24637-3)

MELCHIADES, JESSICA LIMA; FRANCO CAVALLA, IAN; COLAVITE, PRISCILA MARIA; SORIANI AZEVEDO, MICHELLE DE CAMPOS; FONSECA, ANGELICA CRISTINA; FAVARO TROMBONE, ANA PAULA; DA SILVA, RENATO MENEZES; DE FAVERI, MARCELO; FIGUEIREDO, MAGDA FEREZ; GARLET, GUSTAVO P.. Slc11a1 gene variants influence over host response patterns and periodontal diseases resistance and susceptibility phenotypes. JOURNAL OF IMMUNOLOGY, v. 204, n. 1, p. 2-pg., 2020-05-01. (19/12120-7, 15/24637-3)