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Toxicidade subaguda da crotoxina na junção neuromuscular: aspectos funcionais, estruturais e moleculares

Processo: 15/26441-9
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de junho de 2016 - 31 de outubro de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Toxicologia
Pesquisador responsável:Marcia Gallacci
Beneficiário:Marcia Gallacci
Instituição-sede: Instituto de Biociências (IBB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu , SP, Brasil
Pesq. associados:Maeli Dal Pai ; Selma Maria Michelin Matheus ; Walter Luís Garrido Cavalcante
Assunto(s):Fosfolipases A2 

Resumo

Os seres vivos produzem uma grande variedade de moléculas, caracterizadas por especificidade e seletividade a alvos celulares e moleculares, que são requisitos importantes para o desenvolvimento de novos fármacos. Assim, inúmeras classes de medicamentos utilizados na terapêutica tiveram como protótipos moléculas naturais, notadamente originárias de plantas e microorganismos. Mais recentemente, a bioprospecção de venenos de animais aquáticos e terrestres tem revelado um grande número de moléculas de interesse terapêutico, diagnóstico e investigacional. No Brasil, entre as toxinas ofídicas com potencial valor terapêutico, destaca-se a Crotoxina (CTX), principal toxina do veneno da serpente Crotalus durissus terrificus (cascavel sulamericana) que corresponde a cerca de 65% do conteúdo proteico do veneno bruto. Esta proteína apresenta potente atividade neurotóxica consequente ao bloqueio pré e pós-sináptico da transmissão neuromuscular. A despeito de sua toxicidade, a CTX possui potencial terapêutico em função de suas atividades imunomodulatória, antiinflamatória, antimicrobiana, anti-tumoral e antinociceptiva. No entanto, para assegurar a possível aplicabilidade terapêutica da CTX ou de novas drogas derivadas desta proteína, torna-se fundamental a caracterização de suas atividades tóxicas após administrações repetidas. Assim, considerando que a sinapse neuromuscular é uma estrutura dinâmica sujeita a adaptações estruturais, bioquímicas e funcionais frente a diferentes estímulos, este projeto tem por objetivo principal avaliar as conseqüências da administração subaguda de doses baixas de CTX sobre a estrutura e a função da junção neuromuscular e da musculatura esquelética. Para atingir estes objetivos serão utilizadas associação de abordagens miográfica (determinação da margem de segurança), morfológica (microscopia óptica, eletrônica e confocal), bioquímica (dosagem de creatino quinase, marcador de mionecrose), e de biologia molecular (expressão gênica e protéica do receptor nicotínico). Adicionalmente será avaliada a função renal e características gerais dos animais, como ganho de peso, mobilidade e presença de sangramentos. (AU)