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Identificação de novas moléculas com efeito quimioterápico em glioma humano e caracterização do seu mecanismo de ação

Processo: 15/04194-0
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Apoio a Jovens Pesquisadores
Vigência: 01 de julho de 2016 - 30 de junho de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Histologia
Pesquisador responsável:Catarina Raposo Dias Carneiro
Beneficiário:Catarina Raposo Dias Carneiro
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):17/24331-7 - Análise do efeito e mecanismo de ação do veneno de P. nigriventer e de suas toxinas isoladas na involução de tumor cerebral implantado em camundongo, BP.MS
17/16196-2 - Análise dos efeitos e mecanismo de ação do veneno da aranha Phoneutria nigriventer na morfologia e migração de células tumorais, BP.MS
17/05402-0 - Identificação e caracterização da molécula isolada do veneno da aranha Phoneutria nigriventer, com efeito quimioterápico em células de tumor cerebral, BP.TT
16/15827-6 - Identificação de novas moléculas com efeito quimioterápico em glioma humano e caracterização do seu mecanismo de ação, BP.JP
Assunto(s):Proteômica  Glioma  Quinases associadas a rho  Venenos de origem animal  Neoplasias  Transformação celular neoplásica 

Resumo

Tumores malignos do cérebro constituem uma das mais devastadoras formas de câncer humano. A capacidade de invadir o tecido nervoso saudável é uma característica dos gliomas que torna seu tratamento difícil. A via PI3K/Akt/mTOR (e a fosfatase PTEN, que inativa essa via), a via RhoA/ROCK e a bomba Na+/K+-ATPase estão envolvidas na tumorigênese, migração, invasão, crescimento e sobrevivência dos gliomas. Utilizar essas vias como alvo terapêutico é uma estratégia que pode contribuir para o tratamento dos tumores. Venenos animais são uma mistura de moléculas biologicamente ativas com alvos específicos em células e tecidos. Apesar da elevada toxicidade, essas moléculas podem ser ferramentas úteis para investigar mecanismos fisiopatológicos, bem como servir como protótipo para o desenvolvimento de novas drogas. O veneno da aranha Phoneutria nigriventer (PNV) (Ctenidae, Araneomorpha) contém potentes peptídeos básicos, alguns deles neurotóxicos, os quais interferem na fisiologia de canais iônicos e na liberação e captação de neurotransmissores. Foi recentemente demonstrado pelo nosso grupo que os astrócitos são alvo direto de moléculas presentes no veneno. Em cultura primária de astrócitos, o PNV evocou ondas transientes de Ca2+ de maneira dose-dependente, alterou o citoesqueleto de actina (fibras de estresse), o balanço entre F- e G-actina, modificou a morfologia celular e aumentou a expressão da bomba Na+/K+-ATPase. Além disso, resultados recentes mostraram que o PNV aumenta a expressão da fosfatase PTEN e reduz a expressão de PI3K e Akt no tecido neural, sugerindo que o veneno inibe essa via. Portanto, identificar e caracterizar as toxinas presentes no PNV que têm os astrócitos como alvo específico pode ser útil no tratamento de tumores cerebrais do tipo glioma, os quais se originam a partir da glia. O presente trabalho tem como objetivo investigar o papel antitumoral do PNV e de suas toxinas purificadas in vitro em células de glioma NG97ht e glioblastoma U87MG e descrever o efeito e mecanismo de ação do veneno e toxinas no citoesqueleto, migração e morfologia das células tumorais, avaliando as vias PI3K/Akt/mTOR e RhoA/ROCK e o papel da Na+/K+-ATPase. O presente estudo também irá caracterizar toxina(s) isolada(s) do veneno com efeito antitumoral in vivo, em glioma e glioblastoma implantados em cérebro de camundongos. Além disso, uma vez que o PNV e suas toxinas purificadas apresentam múltiplas vias de sinalização e proteínas como alvo, tem sido complexo delinear o seu mecanismo de ação. O presente estudo utilizará análises de proteômica para avaliar uma ampla gama de possíveis alvos do veneno e das toxinas isoladas em tecido saudável e tumoral. O uso desse método poderá capturar a dinâmica de sistemas biológicos alterados, avaliando um grande espectro de proteínas. Resultados preliminares apresentados no presente projeto demonstram que o veneno tem significativa ação quimioterápica em células de glioma, sendo, portanto, promissor investigar esse efeito e seus mecanismos. O estudo, que será realizado utilizando modelos in vivo e in vitro, através de métodos morfológicos, moleculares, bioquímicos, analíticos e de imagem, irá contribuir para o desenvolvimento de novos tratamentos potenciais para tumor cerebral. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DOS SANTOS, NATALIA BARRETO; BONFANTI, AMANDA PIRES; ALVES DA ROCHA-E-SILVA, THOMAZ AUGUSTO; DA SILVA, JR., PEDRO ISMAEL; DA CRUZ-HOFLING, MARIA ALICE; VERINAUD, LIANA; RAPOSO, CATARINA. Venom of the Phoneutria nigriventer spider alters the cell cycle, viability, and migration of cancer cells. Journal of Cellular Physiology, v. 234, n. 2, p. 1398-1415, FEB 2019. Citações Web of Science: 1.
DA SILVA, CAROLINA NUNES; LOMEO, ROSANGELA SILVA; TORRES, FERNANDO SILVA; BORGES, MARCIA HELENA; NASCIMENTO, MARTA CORDEIRO; RODRIGUES MESQUITA-BRITTO, MARIA HELENA; RAPOSO, CATARINA; DE CASTRO PIMENTA, ADRIANO MONTEIRO; DA CRUZ-HOFLING, MARIA ALICE; GOMES, DAWIDSON ASSIS; DE LIMA, MARIA ELENA. PnTx2-6 (or delta-CNTX-Pn2a), a toxin from Phoneutria nigriventer spider venom, releases L-glutamate from rat brain synaptosomes involving Na+ and Ca2+ channels and changes protein expression at the blood-brain barrier. Toxicon, v. 150, p. 280-288, AUG 2018. Citações Web of Science: 1.

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