Proteína tirosina fosfatase de baixo peso molecular em câncer de cólon retal: da bancada à geração de produto

• Processo: 15/20412-7
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Vigência: 01 de julho de 2016 - 30 de junho de 2020
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Enzimologia
• Pesquisador responsável: Carmen Veríssima Ferreira
• Beneficiário: Carmen Veríssima Ferreira
• Instituição Sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Daniel Martins-de-Souza ; Ruy Carlos Ruver Beck ; Sheila Siqueira Andrade
• Bolsa(s) vinculada(s): 18/03593-6 - Educação plaquetária e metástase: relevância da LMWPTP e vesículas extracelulares no Câncer Colorretal, BP.DR; 17/08119-8 - Primeira etapa da disseminação hematogênica de células de câncer de cólon retal: influência da LMWPTP e do 3-bromopiruvato, BP.DR
• Assunto(s): Exossomos Transdução de sinais Neoplasias do cólon Proteínas tirosina quinases Antineoplásicos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Câncer de cólon retal | Exossomos | Interação célula tumoral-plaquetas | Proteína tirosina fosfatase de baixo peso molecular | Sinalização em câncer | 3-bromopiruvato | Transdução de Sinal

Resumo

Ao longo da última década, os grupos liderados pelos professores Carmen Veríssima Ferreira (Unicamp) e Maikel Peppelenbosch (Rotterdam) adquiriram expertise no estudo de vias de transdução de sinal para o entendimento da biologia de tumores, definição de mecanismos de ação de substâncias com potencial antitumoral e identificação de alvos moleculares visando a diminuição da agressividade e resistência de células tumorais, bem como indicadores de prognóstico e predição dos pacientes que poderiam se beneficiar da modulação dos alvos identificados. Nesse contexto, ao investigarmos linhagens de células e amostras de pacientes com tumores de próstata e cólon retal, identificamos a proteína tirosina fosfatase de baixo peso molecular (LMWPTP) como um dos indicadores da agressividade e do potencial de metástase. No entanto, ainda falta desvendar as bases moleculares que expliquem a ação pró-metastática desta fosfatase. Para isso, câncer de cólon retal (CRC) foi escolhido como modelo de estudo pelas seguintes razões: disponibilidade de um conjunto de linhagens de CRC com diferentes níveis de expressão da LMWPTP, além disso, já possuímos um banco de microRNAs obtidos de amostras fecais de pacientes, uma vez que os grupos envolvidos fazem parte do Programa Nacional Holandês de Triagem de CRC. Assim, o projeto temático abordará 4 questões: 1) A LMWPTP pode controlar a biogênese e composição (proteínas e microRNAs) dos exossomos derivados das células CRC? 2) A LMWPTP pode influenciar na eficiência de interação entre células de CRC e plaquetas (primeira etapa de disseminação hematogênica)? Se sim, poderia explicar, em parte, a ação pró-metastática desta fosfatase; 3) A LMWPTP e/ou microRNAs, modulados por esta enzima, poderiam ser usados como biomarcadores (amostras fecais) para o diagnóstico, prognóstico e monitoramento do tratamento?; 4) A formulação farmacêutica contendo o 3-bromopiruvato poderia diminuir a formação de agregados entre células tumorais e plaquetas, além de afetar a liberação de exossomos contendo fatores pró-metastáticos? Desta forma, destacamos as principais contribuições deste projeto: identificação de novos biomarcadores que possam ser detectados sem a necessidade de biópsia - os métodos mais utilizados para o diagnóstico precoce do CRC são pesquisa de sangue oculto nas fezes e colonoscopia. Embora estes testes têm melhorado as taxas de sobrevivência frente ao CRC, a pesquisa de sangue oculto tem baixa sensibilidade e a colonoscopia é cara e invasiva. Portanto, inovação em biomarcadores e métodos mais baratos, menos invasivos e mais precisos se tornam altamente relevantes; caso demonstremos que a LMWPTP das células CRC seja importante para a interação das mesmas com as plaquetas, a LMWPTP pode ser um alvo terapêutico para inibição do primeiro estágio de disseminação hematogênica das células de CRC - a eficiência da disseminação das células tumorais depende, em parte, da capacidade das mesmas formarem êmbolos mistos com elementos figurados do sangue, principalmente plaquetas; desenvolvimento de formulação farmacêutica contendo 3- bromopiruvato (3BP) encapsulado em exossomos derivados de células normais de cólon - apesar do grande potencial do 3BP como antitumoral, inclusive em humanos, o mesmo falhou nas triagens clínicas devido ao efeito tóxico sobre hemáceas, portanto, formulações que diminuam ou previnam este efeito colateral são altamente desejáveis. Além disso, o tratamento do CRC metastático ainda é um desafio para a medicina, portanto, novos protocolos terapêuticos são relevantes. Finalmente, vale ressaltar que por se tratar de uma cooperação entre Brasil-Holanda, prevemos ações para impactar as instituições envolvidas: duas reuniões para acompanhar o andamento do projeto; treinamento para os membros dos grupos envolvidos e estabelecimento de novas parcerias para aumentar a diversidade de pacientes. (AU)

Publicações científicas

(14)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

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