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Influência do controle glicêmico ou do estágio da nefropatia sobre o transporte reverso de colesterol no Diabete melito: papel da memória metabólica induzida pela albumina modificada por glicação avançada

Processo: 15/21072-5
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de julho de 2016 - 31 de dezembro de 2018
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Marisa Passarelli
Beneficiário:Marisa Passarelli
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Pesq. associados:Adriana Machado Saldiba de Lima ; Márcia Silva Queiroz ; Maria Lucia Cardillo Corrêa Giannella
Assunto(s):Endocrinologia  Aterosclerose  Diabetes mellitus  Produtos finais de glicação avançada  Albuminas  Estresse oxidativo  Transporte reverso de colesterol  Microvasos  Doenças cardiovasculares  Fatores de risco 

Resumo

A formação de produtos de glicação avançada (AGE) é prevalente na hiperglicemia, mas também em condições de falha na destoxificação de compostos intermediários da reação, o que intensifica o insulto carbonila na doença renal diabética. A albumina modificada por glicação avançada (alb-AGE) associa-se independentemente com o risco cardiovascular no diabete melito (DM) e na doença renal. Em macrófagos, a alb-AGE aumenta o estresse oxidativo e de retículo endoplasmático e sensibiliza estas células à estimulação inflamatória por calgranulinas e lipopolissacarídeos. Estes eventos vinculam-se à redução do efluxo de colesterol por apo A-I e HDL, graças à diminuição, respectivamente, do conteúdo dos receptores ABCA-1 e ABCG-1, com prejuízo no transporte de colesterol do leito arterial ao fígado. Recentemente, evidenciamos que a alb-AGE, isolada do soro de portadores de DM tipo 1 e 2 com controle glicêmico inadequado reduz a remoção de colesterol celular e favorece o acúmulo intracelular de lípides por aumentar a degradação do receptor ABCA-1. De modo semelhante, a albumina-AGE, isolada de ratos urêmicos, prejudica o transporte reverso de colesterol (TRC) de macrófagos. AGE e estresse oxidativo constituem bases da memória metabólica, a qual fundamenta a manutenção do risco elevado de complicações do DM previamente descompensado, mesmo após a normalização da glicemia. Nossa hipótese é de que os efeitos deletérios da alb-AGE sobre o TRC em macrófagos possam perdurar, mesmo após a retirada do insulto glicoxidativo e que a regularização do controle glicêmico dos pacientes - refletida pela redução do conteúdo de AGE na albumina - possa prevenir esse evento. Considerando-se a geração prevalente de AGE na DRC, é possível que a modificação gradativa da albumina sérica por glicação, de acordo com diferentes estágios de evolução da nefropatia diabética, possa condicionar efeitos biológicos distintos e crescentes em macrófagos, exacerbando o risco cardiovascular. Finalmente, testaremos a hipótese de que o grau de complicações microvasculares do DM 1 (retinopatia, nefropatia, neuropatia) vincule-se à perda da função antioxidante e vasodilatadora das HDL, independentemente do HDL colesterol. Os achados contribuirão para compreensão do efeito da alb-AGE sobre o fluxo de lípides em macrófagos e aterogênese, com base no efeito legado e o papel do controle glicêmico na modulação do risco cardiovascular no DM. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
PINTO, PAULA R.; DA SILVA, KAROLLINE S.; IBORRA, RODRIGO T.; OKUDA, LIGIA S.; GOMES-KJERULF, DIEGO; FERREIRA, GUILHERME S.; MACHADO-LIMA, ADRIANA; ROCCO, DEBORA D. F. M.; NAKANDAKARE, EDNA R.; MACHADO, UBIRATAN F.; CORREA-GIANNELLA, MARIA L.; CATANOZI, SERGIO; PASSARELLI, MARISA. Exercise Training Favorably Modulates Gene and Protein Expression That Regulate Arterial Cholesterol Content in CETP Transgenic Mice. FRONTIERS IN PHYSIOLOGY, v. 9, MAY 8 2018. Citações Web of Science: 2.
IBORRA, RODRIGO TALLADA; MACHADO-LIMA, ADRIANA; OKUDA, LIGIA SHIMABUKURO; PINTO, PAULA RAMOS; NAKANDAKARE, EDNA REGINA; MACHADO, UBIRATAN FABRES; CORREA-GIANNELLA, MARIA LUCIA; PICKFORD, RUSSELL; WOODS, TOM; BRIMBLE, MARGARET A.; RYE, KERRY-ANNE; LU, RUI; YOKOYAMA, SHINJI; PASSARELLI, MARISA. AGE-albumin enhances ABCA1 degradation by ubiquitin-proteasome and lysosomal pathways in macrophages. JOURNAL OF DIABETES AND ITS COMPLICATIONS, v. 32, n. 1, p. 1-10, JAN 2018. Citações Web of Science: 1.

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