Reação inflamatória: mediadores envolvidos na gênese da dor, migração e ativação de leucócitos e septicemia

• Processo: 01/07838-2
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Vigência: 01 de março de 2002 - 31 de agosto de 2006
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Geral
• Pesquisador responsável: Sérgio Henrique Ferreira
• Beneficiário: Sérgio Henrique Ferreira
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Pesquisadores principais: Fernando de Queiroz Cunha ; Gabriela Rocha Lauretti ; Wiliam Alves Do Prado
• Bolsa(s) vinculada(s): 06/54933-4 - Papel das proteínas de fase aguda alfa 1 glicoproteína ácida, hemopexina e cininogênio na falência da migração de neutrófilos para o foco infeccioso durante a sepse grave, BP.DR; 06/50443-2 - Mecanismos de acao da proteina ljm 111 e seus peptideos sobre o influxo de neutrofilos em inflamacao imune experimental e sobre a producao de citocinas e quimiocinas por celulas mononucleares obtida.., BP.DR; 05/60397-5 - Papel de quimiocinas e da enzima hemi-oxigenase na migração celular e reabsorção óssea em modelo experimental de lesão periapical, BP.PD; + mais bolsas vinculadas 05/60671-0 - Avaliação da atividade antinociceptiva do ST2 solúvel e IL-3 em modelos inflamatórios, BP.PD; 05/60166-3 - O papel do peroxinitrito na disfuncao cardiaca durante a sepse polimicrobiana severa induzida por ligadura de ceco seguida de perfuracao (clp) em camundongos., BP.IC; 05/51833-6 - Papel das vias de transdução de sinal envolvendo Pl3K, MAPKs e NF-kB na falência de migração do neutrófilo e nas alterações hemodinâmicas induzidas por sepse grave, BP.PD; 04/15623-4 - Efeitos anti-inflamatorios de salivas de lutzomya longipalpis, phlebotomus papatasi, phlebotumus duboski e rodnius prolixus em modelos de inflamacao de origem imune., BP.DR; 04/13298-9 - Papel dos receptores toll-like (tlrs) na falencia da migracao de neutrofilos para o foco infeccioso e na genese da resposta inflamatoria sistemica em modelos de sepse, BP.DR; 04/12977-0 - Papel da il-23 na inducao da nocicepcao e da migracao de neutrofilos no modelo de imunizacao e desafio com mbsa., BP.MS; 04/10903-9 - Participacao dos receptores de glutamato tipo nmda pre-sinapticos na sensibilizacao dos neuronios aferentes primarios., BP.DR; 04/01777-0 - Sepsis e choque septico: alteracoes funcionais e morfologicas do coracao. estudo experimental em camundongos., BP.DR; 04/02214-9 - Analise da expressao genica diferencial das articulacoes de camundongos susceptiveis (dba/1j) e resistentes (dba/2j) a inducao de artrite reumatoide pelo colageno., BP.IC; 03/12041-1 - Papel de citocinas, quimiocinas e seus respectivos receptores na genese da hipernocicepcao inflamatoria de origem imune e nao-imune em camundongos., BP.MS; 03/07482-9 - Mecanismos intracelulares envolvidos na hipernocicepcao inflamatoria mecanica aguda induzida pela administracao intratecal de interleucina-1 beta., BP.DR; 03/01441-9 - Avaliação dos mecanismos de migração celular e reabsorção óssea e radicular em lesões periapicais induzidas experimentalmente, BP.PD; 03/03242-3 - Papel de quimiocinas e seus receptores e do óxido nítrico na patogênese da encefalomielite experimental, BP.PD; 03/01118-3 - Efeitos nociceptivo e quimiotatico da interleucina-15: determinacao dos mediadores envolvidos e inter-relacao entre migracao leucocitaria e genese nociceptiva., BP.DR; 02/09535-0 - Aspectos moleculares da hipernocicepção persistente, BP.PD; 02/07319-8 - Estudo dos mecanismos envolvidos na migracao de neutrofilos induzida por leucotrieno b4., BP.IC; 02/03941-6 - Envolvimento de mediadores quimicos inflamatorios na potencializacao da nocicepcao induzida por estreptozotocina., BP.IC - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Citocinas Dor Hiperalgesia Sepse Óxido nítrico
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Citocinas | Dor Inflamatoria | Hiperalgesia | Oxido Nitrico | Sepsis

Resumo

Nosso projeto tem como objetivos investigar os mediadores envolvidos na gênese da dor inflamatória e também na migração e ativação de leucócitos durante inflamação e na septicemia. Pretendemos investigar também tanto do ponto de vista básico como clínico, os mecanismos de ação de diversos analgésicos periféricos. No que diz respeito aos mediadores da dor inflamatória e mecanismos de ação de analgésicos periféricos demonstramos que durante o processo inflamatório, a liberação de prostaglandinas e aminas simpáticas (mediadores que sensibilizam os nociceptores) depende da liberação de uma cascata de citocinas. A liberação de prostaglandinas é estimulada por IL-1b/IL-6 e de aminas simpáticas por quimiocinas. A liberação dessas citocinas depende da produção de TNF-alfa. Observamos também que durante o processo inflamatório ocorre liberação de citocinas inibitórias (IL-4, IL-10 e IL-13) que modulam negativamente a dor inflamatória. A nível do neurônio sensitivo a hiperalgesia depende do balanço entre os níveis citosólicos de AMPc (hiperalgésico) e de GMPc (anti-hiperalgésico). Assim sendo, a hiperalgesia pode ser controlada por substâncias que estimulam a síntese de GMPc e/ou que inibe a síntese de AMPc. Observamos também que a administração crônica (14 dias) de prostaglandinas, ou de citocinas hiperalgésicas induzem hiperalgesia persistente nos animais que perdura por pelo menos 60 dias pós o término da administração dos estímulos. Demonstramos também que os opióides além do efeito central apresentam efeitos analgésicos a nível periférico. Investigando os mecanismos de controle central da dor observamos que a estimulação do núcleo prétectal anterior causa analgésica profunda e duradoura sem qualquer evidência de resposta aversiva. Concomitantemente temos desenvolvido estudos clínicos em colaboração com docentes da disciplina de Anestesiologia, responsáveis pelo ambulatório de dor do HC-FMRP. Alguns achados obtidos em modelos experimentais foram testados em humanos com resultados satisfatórios, principalmente no que se refere à obtenção de alternativas que permitam redução do uso de opióides no controle de dor crônica. Assim demonstramos que inibidores de canais de cálcio e/ou agonistas colinérgicos potencializam a analgesia opiácea. Em relação aos mediadores envolvidos na migração e ativação dos leucócitos, nossos resultados contribuíram para a demonstração que as células residentes, entre elas os macrófagos e mastócitos tem um papel importante para o recrutamento de leucócitos para o foco inflamatório, via liberação de fatores quimiotáxicos. Quando trata-se de reação inflamatória de origem imune os linfócitos são as principais células que liberam os fatores quimiotáxicos. Contribuímos também para a formação do conceito que o óxido nítrico é um mediador fundamental para a atividade microbicida tanto dos macrófagos como dos neutrófilos e eosinófilos. Demonstramos também, que durante septicemia ocorre falência da migração de neutrófilos pra o foco infeccioso e que o processo é mediado por NO. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

CUNHA, J. M.; FUNEZ, M. I.; CUNHA, F. Q.; PARADA, C. A.; FERREIRA, S. H.. Streptozotocin-induced mechanical hypernociception is not dependent on hyperglycemia. Brazilian Journal of Medical and Biological Research, v. 42, n. 2, p. 197-206, FEB 2009. (00/10258-5, 01/07838-2)