Espironolactona previne o desacoplamento da óxido nítrico sintase endotelial e a disfunção vascular induzida pela hiperestimulação beta-adrenérgica: papel do tecido adiposo perivascular

• Processo: 16/15369-8
• Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
• Vigência: 01 de setembro de 2016 - 28 de fevereiro de 2017
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Ana Paula Couto Davel
• Beneficiário: Ana Paula Couto Davel
• Instituição-sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Assunto(s): Endotélio Óxido nítrico Fisiologia cardiovascular Aorta Tecido adiposo perivascular

Resumo

Introdução: A ativação crônica dos receptores ²-adrenérgicos (²-AR) e do sistema renina-angiotensina-aldosterona são características de doenças cardiovasculares como a hipertensão arterial, o infarto do miocárdio e a insuficiência cardíaca. Apesar da angiotensina II e aldosterona contribuírem para o remodelamento cardíaco induzido pela hiperativação ²-AR, não se sabe se esses hormônios desempenham papel na disfunção vascular induzida pela hiperativação dos ²-AR. Sabe-se que, fisiologicamente, o tecido adiposo perivascular (PVAT) apresenta função anticontrátil. Porém, esta função pode estar prejudicada em distúrbios cardiometabólicos, nas quais o PVAT passa a secretar quantidades elevadas de de angiotensina II e fatores ativadores do receptor de mineralocorticoides (MR) incluindo aldosterona e glicocorticoides. O objetivo do presente estudo foi investigar o papel da ativação do receptor AT1 e do MR e o possível envolvimento do PVAT nas complicações vasculares causadas pela hiperativação ²-AR. Métodos: ratos Wistar foram tratados por 7 dias consecutivos com isoproterenol (ISO) ou veículo (grupo controle: CT) e co-tratados com espironolactona (ESP) ou losartan (LOS) para explorar o papel dos receptores MR e AT1, respectivamente, nos efeitos vasculares da estimulação ²-adrenérgica. Ao fim dos tratamentos o coração, a aorta torácia e o respective PVAT foram isolados. A aorta foi utilizada para os experimentos de reatividade vascular e o coração para pesagem. Plasma, aorta e PVAT foram utilizados para ensaios bioquímicos e análise de expressão proteica. ANOVA 2-vias, p<0,05: #vs. CT; * vs. ISO. Resultados: O tratamento com ISO resultou em hipertrofia cardíaca e aumento da resposta constritora máxima (Rmáx) à fenilefrina na aorta. O aumento da contração à fenilefrina foi prevenido pelo antagonista MR ESP, mas não pelo antagonismo do receptor AT1 com LOS. Porém, ESP e LOS similarmente atenuaram a hipertrofia cardíaca causada pelo ISO. Em seguida, avaliamos os mecanismos envolvidos no efeito vásculo-protetor do antagonismo do MR nesse modelo. O tratamento com ESP restaurou a biodisponibilidade do óxido nítrico (NO) e a expressão da chaperona HSP90, ao mesmo tempo que aumentou a dimerização da NO sintase endotelial (eNOS) e reduziu a produção de ânion superóxido por esta enzima na aorta do grupo ISO+ESP, em comparação ao grupo ISO. A função genômica (medida pela translocação nuclear do MR e pela expressão gênica da osteopontina) e a função não-genômica (medida pela fosforilação da ERK1/2 e Src) do MR foram aumentados pelo ISO e normalizados pela ESP. O ISO não alterou os níveis plasmáticos dos ligantes do MR aldosterona e corticosterona, porém aumentou os níveis de corticosterona no PVAT, associado ao aumento da expressão da enzima 11²-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 1 neste tecido. O efeito anti-contrátil e a produção de NO no PVAT foi prejudicado pelo ISO. O tratamento com ESP preveniu estas alterações induzidas pelo ISO no PVAT. Conclusão: O antagonismo do MR preveniu o aumento da resposta vasoconstritora à fenilefrina, a redução da biodisponibilidade do NO e o estresse oxidativo induzidos pela hiperativação ²-AR na aorta. Estes efeitos foram associados ao restauro da expressão da HSP90, da dimerização da eNOS e da função anti-contrátil do PVAT. Esses achados revelam um novo mecanismo para a disfunção vascular induzida pela hiperativação ²-AR e um potencial efeito protetor do antagonismo do MR em pacientes com doenças cardiovasculares que cursam com hiperestimulação adrenérgica. (AU)