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Regulação da célula-tronco hematopoética normal e neoplásica mediada por citocinas secretadas pelas células natural killer

Resumo

Considerando que as células-tronco hematopoéticas (CTH) respondem diretamente à sinalização de citocinas como IFNg, TNFa, TGFb, GM-CSF, MIP1, IL-10 e outras, acreditamos que a atividade secretora das células Natural Killer (NK) possa regular a função da CTH (subprojeto 1) e que a sua desregulação possa favorecer a transformação maligna (subprojeto 2). Para avaliar o papel das células NK na hematopoese normal, pretendemos co-cultivar células NK (normais e deficientes, oriundas de animais do modelo condicional murino Cebpg knockout) e CTH normais, e avaliar os efeitos das células NK sobre a proliferação e capacidade de reconstituição hematopoética da CTH, além de investigar os mecanismos dessa regulação por meio de estudos de expressão gênica e do perfil de citocinas NK. Na segunda parte do projeto, pretendemos estudar a regulação das CTH iniciadoras das neoplasias mieloproliferativas (NMP) pela atividade NK por meio do uso de um modelo murino condicional knockin de expressão heterozigótica da mutação Jak2V617F (Jak2VF), o qual recapitula as principais características clínicas e laboratoriais da Policitemia Vera humana. Observamos recentemente que os camundongos Jak2VF tem menores números de células NK quando comparados aos controles e objetivamos estudar o imunofenótipo, ativação de receptores, perfil de citocinas e função desta população de células. Planejamos co-cultivar células NK Jak2WT e Jak2VF com CTH e avaliar a sua proliferação, diferenciação e potencial de auto-renovação. Em resumo, almejamos estudar a regulação entre CTH e células NK, as quais podem colaborar na tarefa de regular a hematopoese normal e maligna, objetivando identificar novos alvos terapêuticos que possam interferir nesta complexa interação. (AU)