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Biofísica estrutural dos receptores nucleares e proteínas relacionadas

Processo: 06/00182-8
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Temático
Vigência: 01 de junho de 2006 - 31 de outubro de 2009
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
Convênio/Acordo: NSF - Universidades Americanas (Química)
Pesquisador responsável:Igor Polikarpov
Beneficiário:Igor Polikarpov
Pesq. responsável no exterior: Adrian E. Roitberg
Instituição no exterior: University of Florida, Gainesville (UF), Estados Unidos
Instituição-sede: Instituto de Física de São Carlos (IFSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil
Pesquisadores principais:Munir Salomao Skaf
Bolsa(s) vinculada(s):10/08585-0 - Simulação por dinâmica molecular de sistemas envolvendo o receptor ativador da proliferação de peroxissomo, BP.DR
09/14333-6 - Caracterização estrutural dos complexos entre os receptores ativadores da proliferação de peroxissomos (PPARs) dos tipos alfa e gama e seus agonistas, BP.DD
09/14108-2 - Simulações de dinâmica molecular de receptores nucleares: estimativas de energia livre ligante-proteína, BP.DR
+ mais bolsas vinculadas 09/10901-0 - Busca por novos agonistas do receptor ativado por proliferadores peroxissomais gama, BP.IC
09/05328-9 - Expressão, purificação e ensaios de cristalização dos domínios de ligação ao ligante dos receptores nucleares PPAR-alfa e PPAR-gamma, BP.IC
08/08718-0 - Expressão, purificação, análise bioquímica e ensaio de cristalização do co-ativador GRIP-1, além de estudos de sua interação com o receptor de hormônios tireoidianos (tr), BP.IC
08/05637-9 - Estudos dos três isotipos do receptor ativador de proliferação de peroxissomos (hPPAR) e da interação destes com receptor de retinoides X hRXRalfa em solução usando espalhamento de raios-X a baixo ângulo, BP.PD
08/01236-0 - Dinâmica molecular de receptores de andrógenos: estrutura nativa e mutantes funcionalmente importantes, BP.PD
07/58443-4 - Estudos estruturais e funcionais dos receptores ativadores da proliferação de peroxissomos, BP.DD
08/00078-1 - Estudos estruturais e biofísicos de complexos formados entre receptores nucleares, seus ligantes, elementos responsivos de DNA e proteínas co-reguladoras, BP.PD
06/58002-5 - Biofísica estrutural dos receptores nucleares e proteínas relacionadas, BP.TT - menos bolsas vinculadas
Assunto(s):Cristalografia de proteínas  Transcrição gênica  Fatores de transcrição  Receptores citoplasmáticos e nucleares 
Publicação FAPESP:http://www.fapesp.br/tematicos/saude_polikarpov.pdf

Resumo

Os receptores nucleares estão dentre as mais importantes moléculas envolvidas na regulação intracelular, pois participam na transmissão de diferentes sinais internos e externos para a regulação de programas genéticos. A programação genética estabelecida ou modificada por essas proteínas afeta praticamente todos os aspectos da vida de organismos multicelulares. A regulação transcricional e a seletividade promovida pelos receptores nucleares estimulam a intensa pesquisa que vêm sendo realizada na tentativa de decifrar a complexa rede de eventos moleculares que promovem a sua capacidade de regulação da transcrição e descobrir as regras que definem seu controle, no espaço e no tempo, sobre as interações proteína-proteína e proteína-DNA, abrindo possibilidades para o desenvolvimento de drogas mais eficientes com valores terapêuticos superiores. No presente projeto, planeja-se estudar os receptores nucleares por cristalografia de proteínas, espalhamento de raios-X a baixo ângulo (SAXS), métodos bioquímicos e biofísicos, bem como por simulações biocomputacionais, para se entender como a ligação de ligantes específicos (agonistas e antagonistas) induz respostas conformacionais na estrutura tridimensional dos receptores e influencia seus estados de oligomerização e as interações com proteínas co-reguladoreas (co-ativadoras e co-repressoras), bem como modifica a sua estabilidade. Planeja-se também estudar o reconhecimento dos elementos responsivos de DNA por receptores nucleares por cristalografia de proteínas, SAXS e anisotropia de fluorescência. Finalmente, planeja-se investigar papel de dinâmica dos receptores nucleares no seu funcionamento, objetivando determinação dos caminhos preferenciais de dissociação dos ligantes dos receptores nucleares através de simulações computacionais pro dinâmica molecular e os estudos experimentais das mudanças da mobilidade dos receptores usando a técnica de troca hidrogênio/deutério em combinação de espectroscopia de massa. É importante ressaltar que estas são metas com impacto imediato na procura racional de agonistas ou antagonistas hormonais e se inserem dentro de uma perspectiva de promoção do desenvolvimento científico-tecnológico na área de receptores nucleares com vínculos estreitos com os interesses da indústria farmacêutica, da medicina e do setor produtivo. (AU)

Publicações científicas (24)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
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