An aromatic diamidine that targets the kDNA, impairs the cell cycle in Trypanosoma cruzi and diminishes trypomastigote release from infected mammalian host cells.

• Processo: 16/15672-2
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2016
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2017
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
• Pesquisador responsável: Ariel Mariano Silber
• Beneficiário: Ariel Mariano Silber
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Doença de Chagas Trypanosomatidae Quimioterapia Ciclo celular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: ciclo celular | Doença de Chagas | Intercalantes de DNA | Kinetoplasto | quimioterapia | Tripanossomatídeos

Resumo

Trypanosoma cruzi é o agente etiológico da Doença de Chagas, que afeta aproximadamente a 10 milhões de pessoas nas Américas, e com 40 milhões de pessoas sob risco de adquirir a infecção. O objetivo deste trabalho foi avaliar a atividade anti-T. cruzi de três novas diamidinas que possuim uma extensão 3,4-ethylenedioxy do núcleo de tiophene, denominadas MB17, MB 19 e MB38. As tres diamidinas mostraram uma inibição dose dependente para a replicação de formas epimastigotas. O mecanismod e ação dessas diamidinas foi pesquisado. Diferentemente de MB17, MB19 e MB38 mostraram um significativo aumento de células duplamente marcadas com anexina V e iodeto de propidio quando comparadas com o controle. Devido a que MB17 mostrou um menor IC50 para crescimento de epimastigotas, o seu mecanismo de ação foi analisado mais detalhadamente. MB17 produziu uma diminuição nos níveis de ATP intracelular, afetou tanto o DNA genômico quanto do cinetoplasto, e impediu a progresão do ciclo celular. Ainda mais, MB17 provocou fragmentação do DNA com um efeito mais severo no kDNA que no DNA nuclear, resultando em células diskinetoplásticas. MB17 foi avaliado para eficácia e toxicidade para o tratamento de células CHO-k1, tendo mostrado um CC50 de 13,47 ¼M e um IC50 de 0.14 ± 0.12 ¼M para a liberação de formas tripomastigotas. MB17 também diminuiu o índice de infecção em um 60% a 0.5 ¼M. Em síntese, MB17 foi a mais potente das diamidinas avaliadas, produzindo dano no DNA, preferencialm,ente no DNA do cinetoplasto, impedindo a progresão do ciclo celular e diminuindo o índice de infecção e a liberação de tripomastigotas de células infectadas, com um alto índice de seletividade (SI) (<90). Estes dados em conjunto sugerem que MB17 poderia ser um composto leader de interesse contra T. cruzi. (AU)