Busca avançada
Ano de início
Entree

Aperfeiçoamento dos inibidores da enzima G6PDH para desenvolvimento de fármacos contra Chagas

Processo: 16/14271-4
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de setembro de 2016 - 31 de agosto de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Enzimologia
Pesquisador responsável:Artur Torres Cordeiro
Beneficiário:Artur Torres Cordeiro
Instituição-sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia, Inovações e Comunicações (Brasil). Campinas , SP, Brasil
Pesq. associados:Kaliandra de Almeida Gonçalves ; Marjorie Christine Paule Bruder
Bolsa(s) vinculada(s):17/00674-2 - Estudos cristalográficos da TbG6PDH e de mutantes da TcG6PDH e complexos com inibidores, BP.TT
Assunto(s):Cristalografia  Descoberta de drogas 

Resumo

A enzima glicose-6-fosfato desidrogenase de Tripanosoma cruzi (TcG6PDH) catalisa o primeiro passo da via de pentose realizando a oxidação de glicose-6-fosfato (G6P) a 6-fosfoglucolactona mediante a redução de NADP+ a NADPH. A TcG6PDH tem sido estudada por nosso grupo como um dos alvos moleculares para o desenvolvimento de fármacos contra a doença de Chagas. Entre os avanços mais recentes do nosso grupo destacam-se: a descoberta de novos inibidores por ensaios de High Throughput Screening (HTS) (Mercali G. et al. J. Biomol. Screen, 2014, 19(10):1362-71) e a determinação da estrutura cristalográfica para o complexo ternário formado entre a TcG6PDH, G6P e NADPH (Mercaldi G et al. FEBS letters, aceito para publicação). Anterior a publicação dos nossos resultados, as únicas opções de inibidores para TcG6PDH eram os esteroides derivados de epiandrosterona. A campanha de HTS contra a TcG6PDH resultou na identificação de novos inibidores não-esteroidais, incompetitivos, porém seletivos para a enzima do parasita. O presente projeto irá avançar com a caracterização destes novos inibidores através da realização de ensaios celulares preditivos de eficácia e citotoxicidade. Estes novos inibidores também serão usados em experimentos de soaking em cristais da TcG6PDH, com o propósito de identificar o sítio de ligação pela determinação da estrutura cristalográfica de um complexo enzima-inibidor.Outro ponto que será investigado neste projeto é a existência de uma cavidade adjacente ao sítio de ligação de NADP com potencial para o desenho racional de fármacos. Esta cavidade foi observada exclusivamente na estrutura da TcG6PDH e consequentemente poderá levar ao desenvolvimento e inibidores altamente seletivos pela enzima do parasita. A validação desta cavidade será realizada por mutagênese sítio-dirigida e síntese de inibidores específicos. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
MERCALDI, GUSTAVO F.; D'ANTONIO, EDWARD L.; AGUESSI, ANNELIE; RODRIGUEZ, ANA; CORDEIRO, ARTUR T. Discovery of antichagasic inhibitors by high-throughput screening with Trypanosoma cruzi glucokinase. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, v. 29, n. 15, p. 1948-1953, AUG 1 2019. Citações Web of Science: 0.
MOTA, SABRINA G. R.; MERCALDI, GUSTAVO F.; PEREIRA, JOSE G. C.; OLIVEIRA, PAULO S. L.; RODRIGUEZ, ANA; CORDEIRO, ARTUR T. First Nonphosphorylated Inhibitors of Phosphoglucose Isomerase Identified by Chemical Library Screening. SLAS DISCOVERY, v. 23, n. 10, p. 1051-1059, DEC 2018. Citações Web of Science: 1.

Por favor, reporte erros na lista de publicações científicas escrevendo para: cdi@fapesp.br.