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Investigação dos mecanismos de indução de morte celular por fenotiazinas em células tumorais: modulação da expressão gênica e papel das proteínas da família Bcl-2 e estresse do reticulo endoplasmático

Processo: 16/07367-5
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de setembro de 2016 - 31 de agosto de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
Pesquisador responsável:Tiago Rodrigues
Beneficiário:Tiago Rodrigues
Instituição-sede: Centro de Ciências Naturais e Humanas (CCNH). Universidade Federal do ABC (UFABC). Ministério da Educação (Brasil). Santo André , SP, Brasil
Pesq. associados:Edgar Julian Paredes-Gamero ; Mirian Akemi Furuie Hayashi
Bolsa(s) vinculada(s):17/03222-5 - Treinamento em técnicas de Bioquímica e Biologia Celular: cultura de células tumorais e análises morfológicas e funcionais, BP.TT
16/19595-2 - Treinamento em técnicas de bioquímica e biologia celular: cultura de células tumorais e análises morfológicas e funcionais, BP.TT
Assunto(s):Mitocôndrias  Estresse do retículo endoplasmático  Morte celular  Cálcio  Tioridazina 

Resumo

Dados da literatura tem mostrado que fármacos psicotrópicos da classe das fenotiazinas apresentam atividade antitumoral. Em experimentos usando mitocôndrias isoladas de fígado de rato, demonstramos previamente que fenotiazinas induzem transição de permeabilidade mitocondrial associada à liberação de citocromo c. Posteriormente, estabelecemos o potencial citotóxico de diferentes derivados fenotiazínicos e determinamos os requerimentos estruturais para a indução de morte celular por estes compostos. Adicionalmente, foi proposto que a permeabilização mitocondrial desempenha um papel central na morte celular induzida por tioridazina. Em células tumorais leucêmicas, a morte celular induzida por tioridazina é complexa com envolvimento de apoptose e autofagia, e nossos resultados preliminares mostram a sua modulação por proteínas da família Bcl-2. Dessa forma, em continuidade a estes estudos, o objetivo deste projeto é investigar os mecanismos moleculares da morte celular induzida por tioridazina em células leucêmicas, avaliando mais especificamente o papel das proteínas da família Bcl-2, as alterações na expressão de genes relacionados à morte celular e o envolvimento do estresse do retículo endoplasmático nesse processo. Ainda será avaliado o efeito antitumoral in vivo das fenotiazinas. Será realizada uma avaliação global da modulação da expressão de genes selecionados das vias de necrose, apoptose e autofagia por tioridazina pela técnica de PCR array quantitativo para triar possíveis alvos moleculares desta droga. Ainda, investigaremos as mudanças na expressão das proteínas da família Bcl-2 por Western blot ou citometria de fluxo, incluindo membros pró- e anti-apoptóticos (BCL-2, BCL-XL, MCL-1, BAX, BAK, BID, BAD, PUMA and NOXA), além de outras proteínas que interagem com essa família, como por exemplo, Beclin. Além disso, a perda da homeostase de cálcio e a resposta de estresse do retículo endoplasmático induzidos por tioridazina serão estudadas. Espera-se que esses resultados que serão obtidos contribuam não somente para uma melhor compreensão dos mecanismos de morte celulares em células tumorais, bem como para a descoberta de novos alvos terapêuticos e novas drogas para a quimioterapia antitumoral. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
RODRIGUES, TIAGO; NUNEZ ESTEVEZ, GABRIELA NOHEMI; DOS SANTOS TERSARIOL, IVARNE LUIS. Na+/Ca2+ exchangers: Unexploited opportunities for cancer therapy?. Biochemical Pharmacology, v. 163, p. 357-361, MAY 2019. Citações Web of Science: 1.
FERRAZ, LETICIA S.; WATASHI, CAROLINA M.; COLTURATO-KIDO, CARINA; PELEGRINO, MILENA T.; PAREDES-GAMERO, EDGAR J.; WELLER, RICHARD B.; SEABRA, AMEDEA B.; RODRIGUES, TIAGO. Antitumor Potential of S-Nitrosothiol-Containing Polymeric Nanoparticles against Melanoma. MOLECULAR PHARMACEUTICS, v. 15, n. 3, SI, p. 1160-1168, MAR 2018. Citações Web of Science: 1.

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