Resumo
Dados da literatura tem mostrado que fármacos psicotrópicos da classe das fenotiazinas apresentam atividade antitumoral. Em experimentos usando mitocôndrias isoladas de fígado de rato, demonstramos previamente que fenotiazinas induzem transição de permeabilidade mitocondrial associada à liberação de citocromo c. Posteriormente, estabelecemos o potencial citotóxico de diferentes derivados fenotiazínicos e determinamos os requerimentos estruturais para a indução de morte celular por estes compostos. Adicionalmente, foi proposto que a permeabilização mitocondrial desempenha um papel central na morte celular induzida por tioridazina. Em células tumorais leucêmicas, a morte celular induzida por tioridazina é complexa com envolvimento de apoptose e autofagia, e nossos resultados preliminares mostram a sua modulação por proteínas da família Bcl-2. Dessa forma, em continuidade a estes estudos, o objetivo deste projeto é investigar os mecanismos moleculares da morte celular induzida por tioridazina em células leucêmicas, avaliando mais especificamente o papel das proteínas da família Bcl-2, as alterações na expressão de genes relacionados à morte celular e o envolvimento do estresse do retículo endoplasmático nesse processo. Ainda será avaliado o efeito antitumoral in vivo das fenotiazinas. Será realizada uma avaliação global da modulação da expressão de genes selecionados das vias de necrose, apoptose e autofagia por tioridazina pela técnica de PCR array quantitativo para triar possíveis alvos moleculares desta droga. Ainda, investigaremos as mudanças na expressão das proteínas da família Bcl-2 por Western blot ou citometria de fluxo, incluindo membros pró- e anti-apoptóticos (BCL-2, BCL-XL, MCL-1, BAX, BAK, BID, BAD, PUMA and NOXA), além de outras proteínas que interagem com essa família, como por exemplo, Beclin. Além disso, a perda da homeostase de cálcio e a resposta de estresse do retículo endoplasmático induzidos por tioridazina serão estudadas. Espera-se que esses resultados que serão obtidos contribuam não somente para uma melhor compreensão dos mecanismos de morte celulares em células tumorais, bem como para a descoberta de novos alvos terapêuticos e novas drogas para a quimioterapia antitumoral. (AU)
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