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Investigação dos Mecanismos de Indução de Morte Celular por Fenotiazinas em Células Tumorais: Modulação da Expressão Gênica e Papel das Proteínas da Família BCL-2 e Estresse do Retículo Endoplasmático

Resumo

Dados da literatura tem mostrado que fármacos psicotrópicos da classe das fenotiazinas apresentam atividade antitumoral. Em experimentos usando mitocôndrias isoladas de fígado de rato, demonstramos previamente que fenotiazinas induzem transição de permeabilidade mitocondrial associada à liberação de citocromo c. Posteriormente, estabelecemos o potencial citotóxico de diferentes derivados fenotiazínicos e determinamos os requerimentos estruturais para a indução de morte celular por estes compostos. Adicionalmente, foi proposto que a permeabilização mitocondrial desempenha um papel central na morte celular induzida por tioridazina. Em células tumorais leucêmicas, a morte celular induzida por tioridazina é complexa com envolvimento de apoptose e autofagia, e nossos resultados preliminares mostram a sua modulação por proteínas da família Bcl-2. Dessa forma, em continuidade a estes estudos, o objetivo deste projeto é investigar os mecanismos moleculares da morte celular induzida por tioridazina em células leucêmicas, avaliando mais especificamente o papel das proteínas da família Bcl-2, as alterações na expressão de genes relacionados à morte celular e o envolvimento do estresse do retículo endoplasmático nesse processo. Ainda será avaliado o efeito antitumoral in vivo das fenotiazinas. Será realizada uma avaliação global da modulação da expressão de genes selecionados das vias de necrose, apoptose e autofagia por tioridazina pela técnica de PCR array quantitativo para triar possíveis alvos moleculares desta droga. Ainda, investigaremos as mudanças na expressão das proteínas da família Bcl-2 por Western blot ou citometria de fluxo, incluindo membros pró- e anti-apoptóticos (BCL-2, BCL-XL, MCL-1, BAX, BAK, BID, BAD, PUMA and NOXA), além de outras proteínas que interagem com essa família, como por exemplo, Beclin. Além disso, a perda da homeostase de cálcio e a resposta de estresse do retículo endoplasmático induzidos por tioridazina serão estudadas. Espera-se que esses resultados que serão obtidos contribuam não somente para uma melhor compreensão dos mecanismos de morte celulares em células tumorais, bem como para a descoberta de novos alvos terapêuticos e novas drogas para a quimioterapia antitumoral. (AU)

Publicações científicas (5)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
ESTEVES, GABRIELA NOHEMI NUNEZ; FERRAZ, LETICIA SILVA; ALVAREZ, MARCELA MACIEL PALACIO; DA COSTA, CLAUDIA ALVES; LOPES, RAYSSA DE MELLO; TERSARIOL, IVARNE LUIS DOS SANTOS; RODRIGUES, TIAGO. BRAF and NRAS mutated melanoma: Different Ca2+ responses, Na+/Ca2+ exchanger expression, and sensitivity to inhibitors. Cell Calcium, v. 90, SEP 2020. Citações Web of Science: 0.
DO CARMO, ALINE LAGOEIRO; BETTANIN, FERNANDA; ALMEIDA, MICHELL ALMEIDA; PANTALEAO, SIMONE QUEIROZ; RODRIGUES, TIAGO; HOMEM-DE-MELLO, PAULA; HONORIO, KATHIA MARIA. Competition Between Phenothiazines and BH3 Peptide for the Binding Site of the Antiapoptotic BCL-2 Protein. FRONTIERS IN CHEMISTRY, v. 8, APR 3 2020. Citações Web of Science: 0.
MEDEIROS, HYLLANA C. D.; COLTURATO-KIDO, CARINA; FERRAZ, LETICIA S.; COSTA, CLAUDIA A.; MORAES, VIVIAN W. R.; PAREDES-GAMERO, EDGAR JULIAN; TERSARIOL, IVARNE L. S.; RODRIGUES, TIAGO. AMPK activation induced by promethazine increases NOXA expression and Beclin-1 phosphorylation and drives autophagy-associated apoptosis in chronic myeloid leukemia. Chemico-Biological Interactions, v. 315, JAN 5 2020. Citações Web of Science: 0.
RODRIGUES, TIAGO; NUNEZ ESTEVEZ, GABRIELA NOHEMI; DOS SANTOS TERSARIOL, IVARNE LUIS. Na+/Ca2+ exchangers: Unexploited opportunities for cancer therapy?. Biochemical Pharmacology, v. 163, p. 357-361, MAY 2019. Citações Web of Science: 1.
FERRAZ, LETICIA S.; WATASHI, CAROLINA M.; COLTURATO-KIDO, CARINA; PELEGRINO, MILENA T.; PAREDES-GAMERO, EDGAR J.; WELLER, RICHARD B.; SEABRA, AMEDEA B.; RODRIGUES, TIAGO. Antitumor Potential of S-Nitrosothiol-Containing Polymeric Nanoparticles against Melanoma. MOLECULAR PHARMACEUTICS, v. 15, n. 3, SI, p. 1160-1168, MAR 2018. Citações Web of Science: 4.

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