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Caracterização genética dos elementos regulatórios que controlam a biossíntese e a assimilação de aminoácidos e o seu papel na virulência de Cryptococcus neoformans

Processo: 16/14542-8
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de outubro de 2016 - 30 de junho de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Molecular e de Microorganismos
Pesquisador responsável:Renata Castiglioni Pascon
Beneficiário:Renata Castiglioni Pascon
Instituição-sede: Instituto de Ciências Ambientais, Químicas e Farmacêuticas (ICAQF). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus Diadema. Diadema , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):17/26655-4 - Caracterização genética dos elementos regulatórios que controlam a biossíntese e a assimilação de aminoácidos e o seu papel na virulência de Cryptococcus neoformans, BP.TT
Assunto(s):Micologia médica  Transdução de sinais 

Resumo

C. neoformans é um fungo patogênico oportunista de grande importância médica porque acomete indivíduos imunocomprometidos. O tratamento contra patógenos eucariotos é difícil, pois há poucas opções de fármacos antifúngicos e baixa toxicidade seletiva dos mesmos. Em decorrência disso, há um esforço da comunidade científica no sentido de compreender melhor as diferenças entre patógenos e hospedeiros no que tange aos mecanismos que controlam processos biológicos essenciais, visando novos alvos úteis para terapêutica. Os estudos sobre síntese, assimilação e reciclagem de aminoácidos têm se mostrado muito promissores. Nossos trabalhos anteriores demonstraram que os mecanismos moleculares de biossíntese e captação de aminoácidos são (i) essenciais para virulência em C. neoformans, (ii) são muito diferentes entre os fungos e os animais, assim como há evidências da (iii) distinção destes processos entre os ascomicetos e basidiomicetos. Ainda, nossos dados mostraram que elementos ligados à biossíntese (enzimas) e à captação (permeases) de aminoácidos são alvos de potentes inibidores do crescimento fúngico. No entanto, pouco se sabe sobe a regulação deste importante processo nutricional em C. neoformans e em basidiomicetos em geral. Em S. cerevisiae três vias regulatórias governam a aquisição deste tipo de nutriente: GAAC (Global Amino Acid Control), SPS-sensing e a repressão catabólica pela fonte preferencial de nitrogênio (NCR). Em C. neoformans a via NCR foi descrita por outros laboratórios e os nossos dados publicados demonstram que a mesma controla os genes ligados à biossíntese e captação de aminoácidos. No entanto, os nossos experimentos indicam que os outros dois mecanismos podem atuar em C. neoformans, porém com elementos genéticos distintos. Ainda, recentemente identificamos que a captação de aminoácidos é essencial para a resistência ao estresse térmico e oxidativo, as quais são condições encontradas no hospedeiro e, portanto, são essenciais para a virulência. Esta proposta de trabalho pretende explorar as bases genéticas que regulam a biossíntese e a captação de aminoácidos usando duas abordagens: (i) estudar a regulação tendo como base os mecanismos análogos conhecidos em ascomicetos (GAAC e SPS sensing) e (ii) explorar as relações regulatórias entre estresse térmico e captação de aminoácidos, fenômeno detectado pelos nossos estudos e avaliar como todos estes processos regulatórios afetam a virulência em C. neoformans. Espera-se que desta forma, seja possível (i) conhecer os mecanismos que regem a disponibilidade de aminoácidos em C. neoformans e nos basidiomicetos e ainda (ii) que este estudo reflita em novas opções de alvos para tratamento contra a criptococose e outras doenças fúngicas. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DE MELO, AMANDA TEIXEIRA; MARTHO, KEVIN FELIPE; ROBERTO, THIAGO NUNES; NISHIDUKA, ERIKA S.; MACHADO JR, JOEL; BRUSTOLINI, OTAVIO J. B.; TASHIMA, ALEXANDRE K.; TEREZAVASCONCELOS, ANA; VALLIM, MARCELO A.; PASCON, RENATA C. The regulation of the sulfur amino acid biosynthetic pathway in Cryptococcus neoformans: the relationship of Cys3, Calcineurin, and Gpp2 phosphatases. SCIENTIFIC REPORTS, v. 9, AUG 15 2019. Citações Web of Science: 0.
CALVETE, CRISLAINE LAMBIASE; MARTHO, KEVIN FELIPE; FELIZARDO, GABRIELLE; PAES, ALEXANDRE; NUNES, JOAO MIGUEL; FERREIRA, CAMILA OLIVEIRA; VALLIM, MARCELO A.; PASCON, RENATA C. Amino acid permeases in Cryptococcus neoformans are required for high temperature growth and virulence; and are regulated by Ras signaling. PLoS One, v. 14, n. 1 JAN 25 2019. Citações Web of Science: 3.
GONTIJO, FABIANO DE ASSIS; DE MELO, AMANDA TEIXEIRA; PASCON, RENATA C.; FERNANDES, LARISSA; PAES, HUGO COSTA; ALSPAUGH, J. ANDREW; VALLIM, MARCELO A. The role of Aspartyl aminopeptidase (Ape4) in Cryptococcus neoformans virulence and authophagy. PLoS One, v. 12, n. 5 MAY 25 2017. Citações Web of Science: 3.

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