Correlação entre genótipo, comprimento telomérico e fenótipo nas telomeropatias

• Processo: 16/12799-1
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Vigência: 01 de outubro de 2016 - 30 de setembro de 2018
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Rodrigo do Tocantins Calado de Saloma Rodrigues
• Beneficiário: Rodrigo do Tocantins Calado de Saloma Rodrigues
• Instituição Sede: Hemocentro de Ribeirão Preto. Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da USP (HCMRP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Diego Villa Clé ; Lílian Figueiredo Moreira
• Assunto(s): Hematologia Telômero
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: helicases | telomeropatias | telômeros | TERRA (telomeric repeat-containing RNA) | Hematologia

Resumo

Telômeros são estruturas nucleoproteicas localizadas nas extremidades dos cromossomos lineares cuja função é manter a integridade genômica. Mutações em genes da telomerase ou em genes envolvidos na homeostase telomérica levam ao encurtamento excessivo dos telômeros, levando a senescência celular e/ou apoptose. Em humanos, a disfunção telomérica traduz-se no desenvolvimento de doenças envolvendo diferentes órgãos, como anemia aplástica (AA), disceratose congênita (DC), fibrose pulmonar idiopática (FPI), cirrose hepática e maior suscetibilidade ao câncer. Coletivamente, estas enfermidades ocasionadas pelo encurtamento telomérico excessivo são chamadas telomeropatias. Como a apresentação clínica é pleomórfica e a base genética, diversa, envolvendo diversos genes e diferentes padrões de herança, a correlação genótipo-fenótipo é fundamental para a compreensão das vias celulares e moleculares de desenvolvimento de doença, assim como para determinar a relação entre genótipo e resposta às terapêuticas disponíveis. O primeiro objetivo deste projeto é identificar mutações em um painel de genes envolvidos na manutenção telomérica por sequenciamento de nova geração (NGS) em pacientes com diferentes manifestações de telomeropatias a fim de correlacionar o genótipo, comprimento telomérico, fenótipo e resposta ao tratamento. Adicionalmente, a expressão das RecQ helicases e TERRA (Telomeric-Repeat-Containing RNA), que pode contribuir como mecanismo molecular fisiopatológico, será avaliada em amostras de pacientes com doenças dos telômeros para identificar potenciais moduladores da regulação da replicação, reparo de dano ao DNA, integridade/manutenção telomérica e atividade da telomerase. As possíveis alterações nas vias das RecQ helicases e TERRA, desencadeadas por variações genéticas ou epigenéticas, serão avaliadas pela primeira vez para elucidação da ação destes componentes nas telomeropatias. Este projeto tem o potencial de elucidar as bases genéticas e moleculares envolvidas nas doenças dos telômeros, sua relação com a resposta ao tratamento e evolução clínica dos pacientes, contribuindo para o entendimento de mecanismos de doenças e descoberta de novos alvos terapêuticos. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

GUTIERREZ-RODRIGUES, FERNANDA; KUSNE, YAEL; FERNANDEZ, JENNA; LASHO, TERRA; SHALHOUB, RUBA; MA, XIAOYANG; ALESSI, HUGH; FINKE, CHRISTY; KOSTER, MATTHEW J.; MANGAONKAR, ABHISHEK; et al. Spectrum of clonal hematopoiesis in VEXAS syndrome. Blood, v. 142, n. 3, p. 16-pg., 2023-07-20. (16/12799-1, 13/08135-2)

GUTIERREZ-RODRIGUES, FERNANDA; MUNGER, ERIC; MA, XIAOYANG; GROARKE, EMMA M.; TANG, YOUBAO; PATEL, BHAVISHA A.; CATTO, LUIZ FERNANDO B.; V. CLE, DIEGO; NIEWISCH, MARENA R.; ALVES-PAIVA, RAQUEL M.; et al. Differential diagnosis of bone marrow failure syndromes guided by machine learning. Blood, v. 141, n. 17, p. 14-pg., 2023-04-27. (16/12799-1, 13/08135-2, 17/09428-4, 14/26379-9, 16/03620-8)

CLE, DIEGO, V; CATTO, LUIZ FERNANDO B.; GUTIERREZ-RODRIGUES, FERNANDA; DONAIRES, FLAVIA S.; PINTO, ANDRE L.; SANTANA, BARBARA A.; DARRIGO JR, LUIZ GUILHERME; VALERA, ELVIS T.; KOENIGKAM-SANTOS, MARCEL; BADDINI-MARTINEZ, JOSE; et al. Effects of nandrolone decanoate on telomere length and clinical outcome in patients with telomeropathies: a prospective trial. Haematologica, v. 108, n. 5, p. 13-pg., 2023-05-01. (16/12799-1, 13/08135-2)