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Efeitos do Tabagismo sobre os Fenótipos Renal e Cardíaco em Camundongos Císticos por Inativação do Gene Pkd1

Processo: 15/17152-3
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de novembro de 2016 - 31 de outubro de 2018
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Luiz Fernando Onuchic
Beneficiário:Luiz Fernando Onuchic
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Nefrologia  Tabagismo  Hábito de fumar 

Resumo

A doença renal policística autossômica dominante (DRPAD) é uma das doenças hereditárias humanas mais comuns, apresentando uma prevalência populacional de 1/400-1000. Esta enfermidade é causada por mutação em um de dois genes: PKD1 (Polycystic Kidney Disease 1) ou PKD2. A maior parte dos casos (85%) decorre de mutações em PKD1, enquanto mutações em PKD2 respondem por 15% dos mesmos. A DRPAD manifesta-se geralmente na idade adulta, caracterizando-se pelo desenvolvimento bilateral de múltiplos cistos renais. Cerca da metade dos pacientes evoluem para doença renal crônica terminal (DRCt) antes do final da sexta década de vida. Segundo o modelo knudsoniano de dois eventos proposto para a formação cística na DRPAD, a mutação germinativa consiste no primeiro evento, enquanto uma mutação somática no alelo previamente normal representa o segundo golpe. Estudos conduzidos nos últimos anos, contudo, sugerem a necessidade de um terceiro evento para o desenvolvimento rápido e amplo de cistos em rins maduros de camundongos, observação não verificada para o rim em desenvolvimento. Vale notar que o insulto renal por isquemia/reperfusão (IR) pode se comportar como este evento adicional. Entre os fenótipos extra-renais associados à DRPAD, que caracterizam sua natureza sistêmica, destaca-se o cardiovascular, incluindo hipertensão arterial e miocardiopatia. O tabagismo afeta negativamente a função renal, particularmente em indivíduos idosos, e o fenótipo cardiovascular. A fumaça do cigarro possui não apenas várias substâncias tóxicas, muitas das quais cancerígenas, como também a nicotina, associada a aumento de risco de evolução para insuficiência renal crônica (IRC) em nefropatas. Mostrou-se, também, que o tabagismo pode favorecer a deterioração da função renal em indivíduos do sexo masculino com DRPAD. Entre as propriedades celulares da policistina-1, produto do gene PKD1, destacam-se a redução da proliferação e apoptose celular, assim como sua ação pró-diferenciação celular. Além disso, a doença renal da DRPAD se associa a estresse oxidativo, inflamação e fibrose. Substâncias presentes no cigarro, por sua vez, apresentam efeitos potencialmente mutagênicos, proliferativos, inflamatórios, indutores de desbalanço redox, anti-apoptóticos e hemodinâmicos renais adversos, estes possivelmente capazes de limitar o fluxo sanguíneo a áreas específicas do órgão. Nesse cenário, não se sabe se os efeitos adversos do tabagismo sobre a progressão da DRPAD se devem a ações específicas nesta enfermidade ou comuns à evolução das várias nefropatias. Também não se conhece se o tabagismo afeta o fenótipo cardíaco associado a esta enfermidade. Para responder essas questões, utilizaremos um modelo animal cístico ortólogo e fenotipicamente semelhante à DRPAD humana, o camundongo Pkd1cond/cond:Nestincre, expondo-o ao tabagismo desde sua concepção. Os efeitos do tabaco sobre a progressão da doença serão avaliados na idade de 16-18 semanas, comparando-os a animais císticos controle não fumantes. Tais análises incluirão: 1) determinações bioquímicas para análises funcionais renais; 2) quantificação dos volumes renais e císticos; 3) análise funcional cardíaca; 4) avaliação de apoptose, inflamação e fibrose em tecido renal e cardíaco; 5) análise de proliferação celular e do metabolismo redox renal; e 6) avaliação da sobrevida dos animais. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
MUNOZ, J. J.; ANAUATE, A. C.; AMARAL, A. G.; FERREIRA, F. M.; MECA, R.; ORMANJI, M. S.; BOIM, M. A.; ONUCHIC, L. F.; HEILBERG, I. P. Identification of housekeeping genes for microRNA expression analysis in kidney tissues of Pkd1 deficient mouse models. SCIENTIFIC REPORTS, v. 10, n. 1 JAN 14 2020. Citações Web of Science: 0.

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