Efeitos do Tabagismo sobre os Fenótipos Renal e Cardíaco em Camundongos Císticos por Inativação do Gene Pkd1

• Processo: 15/17152-3
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2016
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2018
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Luiz Fernando Onuchic
• Beneficiário: Luiz Fernando Onuchic
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Nefrologia Tabagismo Cardiopatias Hábito de fumar
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Cistos Renais | disfunção cardíaca | Disfunção Renal | doença renal policística autossômica dominante | Inativação do Gene Pkd1 | Tabagismo | Nefrologia

Resumo

A doença renal policística autossômica dominante (DRPAD) é uma das doenças hereditárias humanas mais comuns, apresentando uma prevalência populacional de 1/400-1000. Esta enfermidade é causada por mutação em um de dois genes: PKD1 (Polycystic Kidney Disease 1) ou PKD2. A maior parte dos casos (85%) decorre de mutações em PKD1, enquanto mutações em PKD2 respondem por 15% dos mesmos. A DRPAD manifesta-se geralmente na idade adulta, caracterizando-se pelo desenvolvimento bilateral de múltiplos cistos renais. Cerca da metade dos pacientes evoluem para doença renal crônica terminal (DRCt) antes do final da sexta década de vida. Segundo o modelo knudsoniano de dois eventos proposto para a formação cística na DRPAD, a mutação germinativa consiste no primeiro evento, enquanto uma mutação somática no alelo previamente normal representa o segundo golpe. Estudos conduzidos nos últimos anos, contudo, sugerem a necessidade de um terceiro evento para o desenvolvimento rápido e amplo de cistos em rins maduros de camundongos, observação não verificada para o rim em desenvolvimento. Vale notar que o insulto renal por isquemia/reperfusão (IR) pode se comportar como este evento adicional. Entre os fenótipos extra-renais associados à DRPAD, que caracterizam sua natureza sistêmica, destaca-se o cardiovascular, incluindo hipertensão arterial e miocardiopatia. O tabagismo afeta negativamente a função renal, particularmente em indivíduos idosos, e o fenótipo cardiovascular. A fumaça do cigarro possui não apenas várias substâncias tóxicas, muitas das quais cancerígenas, como também a nicotina, associada a aumento de risco de evolução para insuficiência renal crônica (IRC) em nefropatas. Mostrou-se, também, que o tabagismo pode favorecer a deterioração da função renal em indivíduos do sexo masculino com DRPAD. Entre as propriedades celulares da policistina-1, produto do gene PKD1, destacam-se a redução da proliferação e apoptose celular, assim como sua ação pró-diferenciação celular. Além disso, a doença renal da DRPAD se associa a estresse oxidativo, inflamação e fibrose. Substâncias presentes no cigarro, por sua vez, apresentam efeitos potencialmente mutagênicos, proliferativos, inflamatórios, indutores de desbalanço redox, anti-apoptóticos e hemodinâmicos renais adversos, estes possivelmente capazes de limitar o fluxo sanguíneo a áreas específicas do órgão. Nesse cenário, não se sabe se os efeitos adversos do tabagismo sobre a progressão da DRPAD se devem a ações específicas nesta enfermidade ou comuns à evolução das várias nefropatias. Também não se conhece se o tabagismo afeta o fenótipo cardíaco associado a esta enfermidade. Para responder essas questões, utilizaremos um modelo animal cístico ortólogo e fenotipicamente semelhante à DRPAD humana, o camundongo Pkd1cond/cond:Nestincre, expondo-o ao tabagismo desde sua concepção. Os efeitos do tabaco sobre a progressão da doença serão avaliados na idade de 16-18 semanas, comparando-os a animais císticos controle não fumantes. Tais análises incluirão: 1) determinações bioquímicas para análises funcionais renais; 2) quantificação dos volumes renais e císticos; 3) análise funcional cardíaca; 4) avaliação de apoptose, inflamação e fibrose em tecido renal e cardíaco; 5) análise de proliferação celular e do metabolismo redox renal; e 6) avaliação da sobrevida dos animais. (AU)

Publicações científicas

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(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

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MUNOZ, J. J.; ANAUATE, A. C.; AMARAL, A. G.; FERREIRA, F. M.; MECA, R.; ORMANJI, M. S.; BOIM, M. A.; ONUCHIC, L. F.; HEILBERG, I. P.. Identification of housekeeping genes for microRNA expression analysis in kidney tissues of Pkd1 deficient mouse models. SCIENTIFIC REPORTS, v. 10, n. 1, JAN 14 2020. (15/17152-3, 11/21593-4, 18/09135-0, 15/23345-9)

AMARAL, ANDRESSA G.; DA SILVA, CAMILLE C. C.; SERNA, JULIAN D. C.; HONORATO-SAMPAIO, KINULPE; FREITAS, JESSICA A.; DUARTE-NETO, AMARO N.; BLOISE, ANTONIO C.; CASSINA, LAURA; YOSHINAGA, MARCOS Y.; CHAVES-FILHO, ADRIANO B.; et al. Disruption of polycystin-1 cleavage leads to cardiac metabolic rewiring in mice. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR BASIS OF DISEASE, v. 1868, n. 6, p. 17-pg., 2022-03-04. (13/07937-8, 15/17152-3, 18/24846-0)

SOUSA, MARCIANA V.; AMARAL, ANDRESSA G.; FREITAS, JESSICA A.; MURATA, GILSON M.; WATANABE, ELIESER H.; BALBO, BRUNO E.; TAVARES, MARCELO D.; HORTEGAL, RENATO A.; ROCON, CAMILA; SOUZA, LEANDRO E.; et al. Smoking accelerates renal cystic disease and worsens cardiac phenotype in Pkd1-deficient mice. SCIENTIFIC REPORTS, v. 11, n. 1, JUL 14 2021. (15/17152-3)