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Expressão autorregulatória de p53 através de um vetor adenoviral confere inibição tumoral superior em um modelo de terapia gênica para carcinoma de próstata

Processo: 16/19680-0
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
Vigência: 01 de novembro de 2016 - 30 de abril de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Bryan Eric Strauss
Beneficiário:Bryan Eric Strauss
Instituição-sede: Instituto do Câncer do Estado de São Paulo Octavio Frias de Oliveira (ICESP). Coordenadoria de Serviços de Saúde (CSS). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Terapia genética  p53  Adenovirus  Apoptose  Neoplasias 

Resumo

Tratamentos alternativos para o câncer utilizando abordagens de terapia gênica têm mostrado resultados promissores e em alguns casos já são comercializados. Ainda assim, são necessárias melhorias, como através do emprego de promotores específicos para dirigir a expressão nas células alvo. Anteriormente descrevemos vetores virais nos quais altos níveis de expressão foram alcançados através de um promotor responsivo à p53. Aqui apresentamos o vetor adenoviral (AdPGp53), no qual p53 é empregado para regular a sua própria expressão e cuja performance é superior a um vetor tradicional, quando testado em um modelo de terapia genica para câncer de próstata. A funcionalidade de AdPGp53 e AdCMVp53 foi comparada em linhagens de carcinoma de próstata. AdPGp53 conferiu níveis muito maiores de p53 e indução do alvo de p53, p21; assim como morte celular superior por um mecanismo consistente com apoptose. Células DU145 foram mais suscetíveis à indução de morte por AdPGp53, enquanto PC3 mostrou-se mais resistente. Apesar de AdCMVp53 ter se mostrado confiável, foram necessários níveis extremamente altos de p53 mediados por AdPGp53 para induzir atividade supressora tumoral em PC3 e DU145. Experimentos de terapia gênica in situ revelaram inibição tumoral e aumento da sobrevida em resposta à AdPGp53, mas não com AdCMVp53. Analise histológica mostrou que somente tratamento com AdPGp53 correlacionou-se com detecção positiva de p53 e TUNEL. Esse estudo aponta para a importância de vetores com desempenho otimizado para terapia do câncer de próstata. (AU)