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O papel dos microdomínios 6-O-sulfatados de proteoglicanos na biologia tumoral e tecidual.

Processo: 16/18066-6
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de novembro de 2016 - 30 de abril de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Leny Toma
Beneficiário:Leny Toma
Instituição-sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Pesq. associados:Helena Bonciani Nader ; Nora Manoukian Forones
Assunto(s):Sulfotransferases  Heparitina sulfato  Proteoglicanas  Neoplasias colorretais 

Resumo

Moléculas do microambiente tumoral tem se tornado objeto de intensa pesquisa no tratamento do câncer. Os proteoglicanos constituem um alvo importante devido à sua localização, bem como por suas particularidades estruturais que os tornam moléculas regulatórias e multifatoriais. No projeto anterior, mostramos a importância da 6-O-sulfatação de proteoglicanos de heparam sulfato através de duas enzimas extracelulares 6-O-endosulfatases, Sulf 1 e Sulf 2, que removem a 6-O-sulfatação e editam esses domínios. No presente projeto, um dos objetivos é aprofundar esse estudo através da investigação dos níveis de expressão dessas duas enzimas, agora in vivo, analisando-se tecidos de câncer colorretal humanos e comparar com tecido normal adjacente. Um segundo objetivo visa ainda estudar o proteoglicano de condroitim sulfato em células de linhagem de adenocarcinoma colorretal, que também apresentam domínios 6-O-sulfatados porém nas cadeias de condroitim sulfato. Estes domínios 6-O-sulfatados caracterizam um condroitim sulfato denominado E (CS-E), relacionado na literatura com maior motilidade de células nervosas. Para esse fim, knockdown da N-acetilgalactosamina-4-sulfato 6-O-sulfotransferase (GalNAc4S-6ST), enzima responsável pela síntese do CS-E será realizado por RNA de interferência utilizando-se de shRNA. Os clones resistentes serão selecionados e isolados. Os efeitos do knockdown de GalNAc4S-6ST será investigado através de estudos estruturais e em ensaios biológicos analisando proliferação, adesão, migração e invasão celular. Além disso, pretendemos aprofundar estes estudos, investigando a via de sinalização Wnt uma vez que alguns trabalhos têm demonstrado que o ligante Wnt3a reconhece a molécula de condroitim sulfato E, embora essa via necessite ser melhor investigada. Através destes resultados, esperamos avançar na elucidação do papel que estas moléculas carregadas negativamente exercem na biologia tumoral e na progressão da doença. (AU)

Publicações científicas (4)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
LISTIK, EDUARDO; XAVIER, EVERTON GALVAO; DA SILVA PINHAL, MARIA APARECIDA; TOMA, LENY. Dermatan sulfate epimerase 1 expression and mislocalization may interfere with dermatan sulfate synthesis and breast cancer cell growth. Carbohydrate Research, v. 488, FEB 2020. Citações Web of Science: 0.
LISTIK, EDUARDO; MARQUES GASCHLER, JULIANA AZEVEDO; MATIAS, MURILO; NEUPPMANN FERES, MURILO FERNANDO; TOMA, LENY; RAPHAELLI NAHAS-SCOCATE, ANA CARLA. Proteoglycans and dental biology: the first review. Carbohydrate Polymers, v. 225, DEC 1 2019. Citações Web of Science: 0.
RAPHAELLI NAHAS-SCOCATE, ANA CARLA; ALVES DE MORAES, GABRIELLE FERRANTE; NADER, HELENA BONCIANI; VICENTE, CAROLINA MELONI; TOMA, LENY. Analysis of proteoglycan expression in human dental pulp. ARCHIVES OF ORAL BIOLOGY, v. 90, p. 67-73, JUN 2018. Citações Web of Science: 1.
VICENTE, CAROLINA MELONI; DA SILVA, DAIANA APARECIDA; SARTORIO, PRISCILA VERONICA; SILVA, TIAGO DONIZETTI; SAAD, SARHAN SYDNEY; NADER, HELENA BONCIANI; FORONES, NORA MANOUKIAN; TOMA, LENY. Heparan Sulfate Proteoglycans in Human Colorectal Cancer. ANALYTICAL CELLULAR PATHOLOGY, 2018. Citações Web of Science: 3.

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