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Investigação do desequilíbrio funcional da proteína glutâmica de matriz na modulação da calcificação vascular em pacientes diabéticos com doença arterial periférica

Resumo

As lesões obstrutivas ateroscleróticas dos vasos distais à bifurcação da aorta (ilíaca), resultando na diminuição do aporte de oxigênio aos tecidos distais, caracterizam a doença arterial obstrutiva periférica (DAP). A complicação mais importante da DAP é a amputação, em que a insuficiência arterial periférica participa de sua fisiopatologia em 80% dos casos. As amputações por DAP ocorrem predominantemente em membros inferiores (85%). A DAP tem alta incidência em pacientes com diabetes mellitus (DM), que também é fator de risco preponderante à insuficiência cardíaca congestiva e à doença arterial coronária. Para destacar a importância do diabetes, 45% dos pacientes submetidos à amputação de membro inferior (AMI) por DAP tem DM.Em pacientes com DAP e diabéticos, a calcificação vascular (CV) coincidentemente é muito prevalente. A CV pode desencadear a obstrução ao fluxo sanguíneo, através de efeitos deletérios à auto regulação do fluxo vascular, por aumentar a rigidez vascular e a pressão de pulso (efeito de "Windkessel"), contribuindo com a progressão da claudicação intermitente e com infecções de extremidades (pé-diabético), podendo, por fim, desencadear a amputação do membro. Previamente considerada uma doença degenerativa e passiva do envelhecimento, a calcificação vascular (CV) é entendida atualmente como uma patologia sob regulação ativa, com a participação de mediadores que estimulam a mineralização ectópica e de mediadores inibitórios. Embora estudos indiquem a associação entre CV em pacientes com DM e DAP, os mecanismos de sinalização que promovem ou atenuam a progressão da CV no contexto de DM ainda são pouco conhecidos e controversos. Com o objetivo de entender tal fisiopatologia, nosso grupo tem estudado tais mecanismos e respectivas vias de sinalização celular em modelos animais com obesidade e DM, especificamente aquelas ativadas por proteína morfogênica de osso-2 (BMP-2), presente na placa de aterosclerose coronária e na DAP. Avaliamos a desdiferenciação de células musculares lisas vasculares (VSMCs) isoladas de aorta em células vasculares calcificadoras (CVCs), consideradas osteoblastos no vaso, muito relevantes à formação óssea implicada na CV. Observamos que VSMCs de aorta de ob/ob (deficientes em leptina, obesos e com resistência à insulina) tiveram maior calcificação in vitro e in vivo respectivamente em comparação com seus pares magros (C57BL/6), aumentando a expressão de MSX2 e RUNX2, fatores de transcrição que iniciam a osteogênese.Por outro lado, a MGP (proteína glutâmica de matriz) tem importante papel inibitório na progressão da calcificação vascular. Sua forma ativa ocorre pela modificação pós-translacional dependente da Vitamina K que promove a carboxilação de resíduos glutâmicos, além da fosforilação de resíduos serina. Em modelo de camundongos nocaute para MGP, há calcificação vascular extensa e mortalidade precoce. Estudos clínicos em pacientes com insuficiência renal crônica e DM, que promovem progressão acelerada da CV, demonstraram maior nível sérico de MGP defosforilada, em sua forma não carboxilada (inativa) em indivíduos com maior CV periférica. Apesar deste biomarcador sérico, a relação funcional e a interação da MGP com a sinalização celular que determinam a desdiferenciação da VSMC em osteoblasto com consequente CV não é conhecida. Esta lacuna de conhecimento nos motivou propor este projeto, delineado por estudo translacional in vitro, em que VSMCs isoladas de segmentos arteriais de membros amputados pudessem ser cultivadas, a fim de quantificarmos expressão gênica e proteica específica em modelo de calcificação vascular in vitro, focada em aspectos funcionais inibitórios da MGP. Tal modelo nos possibilitará, então, explorar a expressão da MGP e seu papel fisiopatológico e, especificamente, como ocorre sua interação funcional com as vias de sinalização osteogênicas durante a desdiferenciação da VSMC isolada de pacientes amputados. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
ALMEIDA, YOURI E.; FESSEL, MELISSA R.; DO CARMO, LUCIANA SIMAO; JORGETTI, VANDA; FARIAS-SILVA, ELISANGELA; PESCATORE, LUCIANA ALVES; GAMARRA, LIONEL F.; ANDRADE, MARIA CLAUDINA; SIMPLICIO-FILHO, ANTONIO; PITANGUEIRAS MANGUEIRA, CRISTOVAO LUIS; RANGEL, ERIKA B.; LIBERMAN, MARCEL. Excessive cholecalciferol supplementation increases kidney dysfunction associated with intrarenal artery calcification in obese insulin-resistant mice. SCIENTIFIC REPORTS, v. 10, n. 1 JAN 9 2020. Citações Web of Science: 0.
PESCATORE, LUCIANA A.; GAMARRA, LIONEL F.; LIBERMAN, MARCEL. Multifaceted Mechanisms of Vascular Calcification in Aging. ARTERIOSCLEROSIS THROMBOSIS AND VASCULAR BIOLOGY, v. 39, n. 7, p. 1307-1316, JUL 2019. Citações Web of Science: 1.

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