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O papel biológico de aminoácidos e seus metabólitos derivados em Trypanosoma cruzi

Processo: 16/06034-2
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Temático
Vigência: 01 de dezembro de 2016 - 30 de novembro de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
Pesquisador responsável:Ariel Mariano Silber
Beneficiário:Ariel Mariano Silber
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Pesq. associados:Aníbal Eugênio Vercesi ; Claudio Alejandro Pereira ; Cristina Nowicki ; Frederique Bringaud ; Igor Correia de Almeida ; Julia Pinheiro Chagas da Cunha ; María Belén Cassera ; Maria Carolina Quartim Barbosa Elias Sabbaga ; Mauro Javier Cortez Véliz ; Michael Barrett ; Michael Duszenko ; Paul Michels ; Roberto Docampo
Auxílios(s) vinculado(s):19/14983-2 - Estabelecimento de sistemas de expressão de proteínas integrais de membrana de kinetoplastídeos patogênicos para analysis biofísicos, AV.EXT
19/17695-8 - Análise de controle metabólico na oxidação e biosíntese de prolina em Trypanosoma Cruzi, AV.EXT
18/14799-4 - Desenvolvimento de plataformas para o estudo de proteínas de trans-membrana para aplicações em medicina, agricultura e biotecnologia, AP.R
+ mais auxílios vinculados 18/09634-6 - Obtenção e avaliação da funcionalidade do complexo v (F1FO-H+/ATPase) mitocondrial de Trypanosoma cruzi, AV.EXT
17/16553-0 - O papel das isoformas mitocondrial e glicossomal da fumarato redutase na bioenergética de Trypanosoma cruzi, AV.EXT
17/16554-6 - O papel das isoformas mitocondrial e glicossomal da fumarato redutase na bioenergética de Trypanosoma cruzi, AV.EXT - menos auxílios vinculados
Bolsa(s) vinculada(s):19/13477-6 - Papel biológico da via de degradação de His em tripanossomatídeos, BP.IC
19/09832-5 - Caracterização e função biológica das asparagina sintetases de Trypanosoma cruzi, BP.DD
19/01227-5 - O papel biológico das enzimas intermediárias do catabolismo de aminoácidos ramificados em Trypanosoma Cruzi, BP.PD
+ mais bolsas vinculadas 17/10256-3 - A relevância da L-asparagina e seu catabolismo na biologia celular e bioenergética de Trypanosoma Cruzi, BP.PD
18/12660-9 - A conexão metabólica entre metionina e cisteína: um aspecto relevante do metabolismo de enxofre em Trypanosoma cruzi, BP.DD
17/14334-9 - Importância das enzimas ISOVALERIL-COA DESHIDROGENASE (1.3.8.4) e ENOIL-COA hidratase (4.2.1.17) no metabolismo de leucina Trypanosoma Cruzi, BP.DR
17/13887-4 - Caracterização bioquímica e funcional da serina acetil-transferase e a cisteína sintase de Trypanosoma cruzi, BP.DR
17/25641-0 - Caracterização e papel biológico de enzimas intermediárias do catabolismo de aminoácidos ramificados em Trypanosoma Cruzi, BP.PD
17/04808-3 - A relevância do metabolismo de glutamina na biologia celular e bioenergética de Trypanosoma Cruzi e Trypanosoma brucei, BP.PD
17/12320-0 - Caracterização e papel biológico do catabolismo de histidina em Trypanosoma cruzi, BP.PD - menos bolsas vinculadas
Assunto(s):Bioenergética  Morte celular  Metaboloma  Aminoácidos  Mitocôndrias  Trypanosoma cruzi 

Resumo

Diversos estudos têm descrito a importância dos aminoácidos na biologia de diferentes protozoários como o Trypanosoma cruzi, o agente etiológico da doença de Chagas. Os aminoácidos, além de atuarem na síntese protéica e no metabolismo energético, possuem diversas outras funções no parasito. Dentre eles, vale a pena mencionar a diferenciação entre formas replicativas e infectivas, o sustento energético da invasão das células do hospedeiro mamífero, o estabelecimento da infecção e a resistência a diferentes tipos de estresse aos quais o parasita é naturalmente submetido ao longo do seu ciclo biológico, tais como o estresse osmótico, térmico, oxidativo e nutricional. Até agora tem-se avaliado o papel de vários dos aminoácidos, de maneira individual, nesses processos. Porém, ainda não há um trabalho integrado e sistemático que permita avaliar o papel das principais vias metabólicas envolvendo aminoácidos, nem as suas possíveis interações. Este projeto tem o propósito de: (1) Construir um mapa do metabolismo dos aminoácidos com foco naqueles com funções na bioenergética de T. cruzi, incluindo a definição de auxotrofias para estes metabólitos. (2) Avaliar para todos os aminoácidos a capacidade de: i) induzir síntese de ATP, H2O2, explosão respiratória e potencial de membrana mitocondrial, ii) diferenciação, iii) sustentar a invasão celular, iv) resistência a estresse oxidativo, térmico, nutricional, acídico e à toxicidade por acúmulo de NH4+, v) modular o ciclo celular, a autofagia e a morte celular programada sob estresse metabólico. (3) Avaliar, para os aminoácidos que apresentem alguma das funcionalidades descritas em (2), o papel funcional de enzimas do seu metabolismo, assim como o efeito da sua inibição química ou superexpressão em diferentes aspectos da biologia do parasito mencionadas em (2). (4) Realizar um estudo comparativo entre diferentes estágios das atividades das distintas vias metabólicas de aminoácidos por metabolômica dirigida (targeted metabolomic). (5) Desenvolver mediante CRISPR/Cas9 linhagens nocaute para as enzimas mais relevantes no metabolismo de aminoácidos de vias metabólicas críticas para os diferentes aspectos da biologia do parasita mencionados em (2) com o intuito de avaliar os seus possíveis efeitos relacionados com o potencial terapêutico. Avaliar por metabolômica o efeito da supressão gênica ou do tratamento com os inibidores sobre o perfil metabólico das células. (6) Avaliar o impacto do metabolismo de aminoácidos na administração dos níveis intracelulares de NH4+, e na produção de aminoaçúcares e glicoconjugados. (AU)

Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre o auxílio:
Pós-doutorado em Parasitologia com Bolsa da FAPESP 
Matéria(s) publicada(s) em Outras Mídias (13 total):
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Alzheimer's drug also treats parasitic Chagas disease 
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Publicações científicas (14)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
ROCHA, SANDRA CARLA; ROSA PEREZ, ANA; BELOSCAR, JUAN; BOTTASSO, OSCAR; SILBER, ARIEL MARIANO. Diminished Prolinemia in Chronic Chagasic Patients: A New Clue for Disease Pathology?. Molecules, v. 24, n. 17 SEP 1 2019. Citações Web of Science: 2.
SANTOS SOUZA, HIGO FERNANDO; ROCHA, SANDRA CARLA; DAMASCENO, FLAVIA SILVA; RAPADO, LUDMILA NAKAMURA; FURUSHO PRAL, ELISABETH MIEKO; FARIAS MARINHO, CLAUDIO ROMERO; SILBER, ARIEL MARIANO. The effect of memantine, an antagonist of the NMDA glutamate receptor, in in vitro and in vivo infections by Trypanosoma cruzi. PLoS Neglected Tropical Diseases, v. 13, n. 9 SEP 2019. Citações Web of Science: 0.
DOS REIS, LARISSA MENEZES; ADAMOSKI, DOUGLAS; OLIVEIRA SOUZA, RODOLPHO ORNITZ; RODRIGUES ASCENCAO, CAROLLINE FERNANDA; SOUSA DE OLIVEIRA, KRISHINA RATNA; CORREA-DA-SILVA, FELIPE; DE SA PATRONI, FABIO MALTA; DIAS, MARILIA MEIRA; CONSONNI, SILVIO ROBERTO; MENDES DE MORAES-VIEIRA, PEDRO MANOEL; SILBER, ARIEL MARIANO; GOMES DIAS, SANDRA MARTHA. Dual inhibition of glutaminase and carnitine palmitoyltransferase decreases growth and migration of glutaminase inhibition-resistant triple-negative breast cancer cells. Journal of Biological Chemistry, v. 294, n. 24, p. 9342-9357, JUN 14 2019. Citações Web of Science: 3.
DE ARAUJO, CHRISTIANE BEZERRA; DE LIMA, LOYZE PAOLA; CALDERANO, SIMONE GUEDES; DAMASCENO, FLAVIA SILVA; SILBER, ARIEL M.; ELIAS, MARIA CAROLINA. Pep5, a Fragment of Cyclin D2, Shows Antiparasitic Effects in Different Stages of the Trypanosoma cruzi Life Cycle and Blocks Parasite Infectivity. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, v. 63, n. 5 MAY 2019. Citações Web of Science: 2.
DAMASCENO, FLAVIA S.; BARISON, MARIA JULIA; CRISPIM, MARCELL; SOUZA, RODOLPHO O. O.; MARCHESE, LETICIA; SILBER, ARIEL M. L-Glutamine uptake is developmentally regulated and is involved in metacyclogenesis in Trypanosoma cruzi. Molecular and Biochemical Parasitology, v. 224, p. 17-25, SEP 15 2018. Citações Web of Science: 0.
AVILA, CARLA CRISTI; MULE, SIMON NGAO; ROSA-FERNANDES, LIVIA; VINER, ROSA; BARISON, MARIA JULIA; COSTA-MARTINS, ANDRE GUILLHERME; DE OLIVEIRA, GILBERTO SANTOS; GERALDES TEIXEIRA, MARTA MARIA; FARIAS MARINHO, CLAUDIO ROMERO; SILBER, ARIEL MARIANO; PALMISANO, GIUSEPPE. Proteome-Wide Analysis of Trypanosoma cruzi Exponential and Stationary Growth Phases Reveals a Subcellular Compartment-Specific Regulation. GENES, v. 9, n. 8 AUG 2018. Citações Web of Science: 1.
GIRARD, RICHARD M. B. M.; CRISPIM, MARCELL; ALENCAR, MAYKE BEZERRA; SILBER, ARIEL MARIANO. Uptake of L-Alanine and Its Distinct Roles in the Bioenergetics of Trypanosoma cruzi. MSPHERE, v. 3, n. 4 JUL-AUG 2018. Citações Web of Science: 3.
MARCHESE, LETICIA; NASCIMENTO, JANAINA DE FREITAS; DAMASCENO, FLAVIA SILVA; BRINGAUD, FREDERIC; MICHELS, PAUL A. M.; SILBER, ARIEL MARIANO. The Uptake and Metabolism of Amino Acids, and Their Unique Role in the Biology of Pathogenic Trypanosomatids. PATHOGENS, v. 7, n. 2 JUN 2018. Citações Web of Science: 6.
KRISHNA NAGAMPALLI, RAGHAVENDRA SASHI; NECIOSUP QUESNAY, JOSE EDWIN; ADAMOSKI, DOUGLAS; ISLAM, ZEYAUL; BIRCH, JAMES; SEBINELLI, HEITOR GOBBI; BRUNO MOREIRA GIRARD, RICHARD MARCEL; RODRIGUES ASCENCAO, CAROLLINE FERNANDA; FALA, ANGELA MARIA; PAULETTI, BIANCA ALVES; CONSONNI, SILVIO ROBERTO; DE OLIVEIRA, JULIANA FERREIRA; TEIXEIRA SILVA, AMANDA CRISTINA; FRANCHINI, KLEBER GOMES; PAES LEME, ADRIANA FRANCO; SILBER, ARIEL MARIANO; CIANCAGLINI, PIETRO; MORAES, ISABEL; GOMES DIAS, SANDRA MARTHA; BERTELI AMBROSIO, ANDRE LUIS. Human mitochondrial pyruvate carrier 2 as an autonomous membrane transporter. SCIENTIFIC REPORTS, v. 8, FEB 22 2018. Citações Web of Science: 5.
CRISPIM, MARCELL; DAMASCENO, FLAVIA SILVA; HERNANDEZ, AGUSTINO; BARISON, MARIA JULIA; SAUTER, ISMAEL PRETTO; PAVANI, RAPHAEL SOUZA; MOURA, ALEXANDRE SANTOS; FURUSHO PRAL, ELIZABETH MIEKO; CORTEZ, MAURO; ELIAS, MARIA CAROLINA; SILBER, ARIEL MARIANO. The glutamine synthetase of Trypanosoma cruzi is required for its resistance to ammonium accumulation and evasion of the parasitophorous vacuole during host-cell infection. PLoS Neglected Tropical Diseases, v. 12, n. 1 JAN 2018. Citações Web of Science: 5.
MANCHOLA, NUBIA CAROLINA; SILBER, ARIEL MARIANO; NOWICKI, CRISTINA. The Non-Canonical Substrates of Trypanosoma cruzi Tyrosine and Aspartate Aminotransferases: Branched-Chain Amino Acids. Journal of Eukaryotic Microbiology, v. 65, n. 1, p. 70-76, JAN-FEB 2018. Citações Web of Science: 2.
SANTOS SOUZA, HIGO FERNANDO; REAL, DANIEL; LEONARDI, DARIO; ROCHA, SANDRA CARLA; ALONSO, VICTORIA; SERRA, ESTEBAN; SILBER, ARIEL MARIANO; JAVIER SALOMON, CLAUDIO. Development andin vitro/in vivoevaluation of a novel benznidazole liquid dosage form using a quality-by-design approach. TROPICAL MEDICINE & INTERNATIONAL HEALTH, v. 22, n. 12, p. 1514-1522, DEC 2017. Citações Web of Science: 4.
BARISON, MARIA JULIA; RAPADO, LUDMILA NAKAMURA; MERINO, EMILIO F.; FURUSHO PRAL, ELIZABETH MIEKO; MANTILLA, BRIAN SUAREZ; MARCHESE, LETICIA; NOWICKI, CRISTINA; SILBER, ARIEL MARIANO; CASSERA, MARIA BELEN. Metabolomic profiling reveals a finely tuned, starvation-induced metabolic switch in Trypanosoma cruzi epimastigotes. Journal of Biological Chemistry, v. 292, n. 21, p. 8964-8977, MAY 26 2017. Citações Web of Science: 13.
MANTILLA, BRIAN S.; MARCHESE, LETICIA; CASAS-SANCHEZ, AITOR; DYER, NAOMI A.; EJEH, NICHOLAS; BIRAN, MARC; BRINGAUD, FREDERIC; LEHANE, MICHAEL J.; ACOSTA-SERRANO, ALVARO; SILBER, ARIEL M. Proline Metabolism is Essential for Trypanosoma brucei brucei Survival in the Tsetse Vector. PLOS PATHOGENS, v. 13, n. 1 JAN 2017. Citações Web of Science: 26.

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