O papel biológico de aminoácidos e seus metabólitos derivados em Trypanosoma cruzi

• Processo: 16/06034-2
• Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Vigência: 01 de dezembro de 2016 - 31 de maio de 2022
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
• Pesquisador responsável: Ariel Mariano Silber
• Beneficiário: Ariel Mariano Silber
• Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesq. associados: Aníbal Eugênio Vercesi ; Claudio Alejandro Pereira ; Cristina Nowicki ; Frederique Bringaud ; Igor Correia de Almeida ; Julia Pinheiro Chagas da Cunha ; María Belén Cassera ; Maria Carolina Quartim Barbosa Elias Sabbaga ; Mauro Javier Cortez Véliz ; Michael Barrett ; Michael Duszenko ; Paul Michels ; Roberto Docampo
• Auxílios(s) vinculado(s): 19/17695-8 - Análise de controle metabólico na oxidação e biossíntese de prolina em Trypanosoma cruzi, AV.EXT; 18/14799-4 - Desenvolvimento de plataformas para o estudo de proteínas de trans-membrana para aplicações em medicina, agricultura e biotecnologia, AP.R SPRINT; 18/09634-6 - Obtenção e avaliação da funcionalidade do complexo v (F1FO-H+/ATPase) mitocondrial de Trypanosoma cruzi, AV.EXT; 17/16553-0 - O papel das isoformas mitocondrial e glicossomal da fumarato redutase na bioenergética de Trypanosoma cruzi, AV.EXT; 17/16554-6 - O papel das isoformas mitocondrial e glicossomal da fumarato redutase na bioenergética de Trypanosoma cruzi, AV.EXT
• Bolsa(s) vinculada(s): 19/26106-6 - A relevância da regulação do complexo enzimático alfa-cetoácido desidrogenase de cadeia ramificada (BCKDH) na Biologia Celular e bioenergética de Trypanosoma cruzi, BP.PD; 20/04482-3 - Análise de controle metabólico da oxidação e biosíntese de prolina em Trypanosoma cruzi, BP.DD; 19/13477-6 - Papel biológico da via de degradação de His em tripanossomatídeos, BP.IC; + mais bolsas vinculadas 19/09832-5 - Caracterização e função biológica das asparagina sintetases de Trypanosoma cruzi, BP.DD; 19/01227-5 - O papel biológico das enzimas intermediárias do catabolismo de aminoácidos ramificados em Trypanosoma cruzi., BP.PD; 17/10256-3 - A relevância da L-asparagina e seu catabolismo na biologia celular e bioenergética de Trypanosoma cruzi, BP.PD; 18/12660-9 - A conexão metabólica entre metionina e cisteína: um aspecto relevante do metabolismo de enxofre em Trypanosoma cruzi, BP.DD; 17/14334-9 - IMPORTÂNCIA DAS ENZIMAS ISOVALERIL-COA DESHIDROGENASE (1.3.8.4) E ENOIL-COA HIDRATASE (4.2.1.17) NO METABOLISMO DE LEUCINA Trypanosoma cruzi, BP.DR; 17/13887-4 - Caracterização bioquímica e funcional da serina acetil-transferase e a cisteína sintase de Trypanosoma cruzi, BP.DR; 17/25641-0 - Caracterização e papel biológico de enzimas intermediárias do catabolismo de aminoácidos ramificados em Trypanosoma cruzi., BP.PD; 17/04808-3 - A relevância do metabolismo de glutamina na biologia celular e bioenergética de Trypanosoma cruzi e Trypanosoma brucei, BP.PD; 17/12320-0 - Caracterização e papel biológico do catabolismo de histidina em Trypanosoma cruzi, BP.PD - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Bioenergética Morte celular Metaboloma Aminoácidos Mitocôndrias Trypanosoma cruzi

Resumo

Diversos estudos têm descrito a importância dos aminoácidos na biologia de diferentes protozoários como o Trypanosoma cruzi, o agente etiológico da doença de Chagas. Os aminoácidos, além de atuarem na síntese protéica e no metabolismo energético, possuem diversas outras funções no parasito. Dentre eles, vale a pena mencionar a diferenciação entre formas replicativas e infectivas, o sustento energético da invasão das células do hospedeiro mamífero, o estabelecimento da infecção e a resistência a diferentes tipos de estresse aos quais o parasita é naturalmente submetido ao longo do seu ciclo biológico, tais como o estresse osmótico, térmico, oxidativo e nutricional. Até agora tem-se avaliado o papel de vários dos aminoácidos, de maneira individual, nesses processos. Porém, ainda não há um trabalho integrado e sistemático que permita avaliar o papel das principais vias metabólicas envolvendo aminoácidos, nem as suas possíveis interações. Este projeto tem o propósito de: (1) Construir um mapa do metabolismo dos aminoácidos com foco naqueles com funções na bioenergética de T. cruzi, incluindo a definição de auxotrofias para estes metabólitos. (2) Avaliar para todos os aminoácidos a capacidade de: i) induzir síntese de ATP, H2O2, explosão respiratória e potencial de membrana mitocondrial, ii) diferenciação, iii) sustentar a invasão celular, iv) resistência a estresse oxidativo, térmico, nutricional, acídico e à toxicidade por acúmulo de NH4+, v) modular o ciclo celular, a autofagia e a morte celular programada sob estresse metabólico. (3) Avaliar, para os aminoácidos que apresentem alguma das funcionalidades descritas em (2), o papel funcional de enzimas do seu metabolismo, assim como o efeito da sua inibição química ou superexpressão em diferentes aspectos da biologia do parasito mencionadas em (2). (4) Realizar um estudo comparativo entre diferentes estágios das atividades das distintas vias metabólicas de aminoácidos por metabolômica dirigida (targeted metabolomic). (5) Desenvolver mediante CRISPR/Cas9 linhagens nocaute para as enzimas mais relevantes no metabolismo de aminoácidos de vias metabólicas críticas para os diferentes aspectos da biologia do parasita mencionados em (2) com o intuito de avaliar os seus possíveis efeitos relacionados com o potencial terapêutico. Avaliar por metabolômica o efeito da supressão gênica ou do tratamento com os inibidores sobre o perfil metabólico das células. (6) Avaliar o impacto do metabolismo de aminoácidos na administração dos níveis intracelulares de NH4+, e na produção de aminoaçúcares e glicoconjugados. (AU)

Publicações científicas

(30)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

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