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Papel dos microRNAs na resposta imune mediada por TLRs na Infecção por Leishmania amazonensis

Processo: 16/19815-2
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de dezembro de 2016 - 30 de novembro de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Parasitologia
Pesquisador responsável:Sandra Marcia Muxel
Beneficiário:Sandra Marcia Muxel
Instituição-sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Pesq. associados:Juliana Ide Aoki ; Lucile Maria Floeter-Winter
Auxílios(s) vinculado(s):18/23750-9 - Alterações na resposta imune inflamatória mediada via receptores toll-like (TLRs) e microRNA-let-7e em macrófagos infectados com Leishmania amazonensis, PUB.ART
Assunto(s):Leishmania  Resposta imune  Arginase  MicroRNAs  Macrófagos 

Resumo

A regulação pós-transcricional mediada por microRNAs em processos infecciosos causados por bactérias, vírus e parasitas, assim como de células cancerígenas, vem sendo intensamente estudada nos últimos anos. A infeção promovida por Leishmania também é capaz de modular a expressão de miRNAs e esses regulam genes envolvidos na resposta do macrófago frente ao parasita. A modulação na expressão de miRNAs do macrófago promovida pelo parasita poderia inibir a produção de óxido nítrico (NO) direcionando a L-arginina para produção de poliaminas, através do aumento na expressão da arginase I do hospedeiro, o que resulta na sobrevivência e replicação do parasita. Ainda não foi elucidado como a sinalização mediada pelos receptores Toll-like (TLR) atua no processo de regulação de expressão de miRNAs e mRNAs-alvo em modelos de infecção por Leishmania amazonensis. O projeto está baseado na hipótese de que a expressão de microRNAs do hospedeiro seja modificada durante a entrada e replicação da L. amazonensis no macrófago, sendo mediada pelo reconhecimento através de receptores da imunidade inata, os TollLike Receptors (TLRs), como meio de subverter a resposta imune do hospedeiro. Deste modo, a ativação da sinalização via TLRs modularia a expressão de alguns miRNAs envolvidos no controle pós-transcricional da sinalização intracelular das vias dos receptores da imunidade inata, ou ainda a modulação da expressão de miRNAs regularia a ativação da via dos TLRs. Assim, a modulação dos miRNAs mediada por TLR, ou vice-versa, teria papel funcional na maturação do fagolisossomo, na ativação da produção de citocinas, na ativação da sinalização via NF-kB ou na via de produção de poliaminas/NO (arginase/NOS2). A idéia central deste projeto é investigar se as sinalizações via MyD88, TLR2 ou TLR4 durante a infecção de macrófagos promovem mudanças na composição de miRNAs do hospedeiro induzindo maior capacidade do macrófago em fagocitar e eliminar o parasita. Ainda, entender se a regulação na composição de miRNA devido a alteração na maneira de reconhecer o parasita contribui para a ativação dos macrófagos e resposta imune gerada durante a leishmaniose. Assim, este projeto tem como objetivo central avaliar a expressão de microRNAs em macrófagos oriundos de camundongos nocautes de MyD88, TLR2 ou TLR4 infectados por L. amazonensis e suas implicações na regulação de vias relacionadas a fagocitose, produção de poliaminas e NO e consequente sobrevivência do parasita. Os miRNAs que tiverem sua transcrição alterada e que possuam relevância para as vias estudadas serão utilizados como "candidatos" em estudos de silenciamento de sua expressão e impacto na infectividade. A execução do projeto tem potencial para gerar produtos em forma de artigos científicos e em conferências, para ampla divulgação do conhecimento, bem como formação intelectual e treinamento de alunos da graduação e pós-graduação. Ainda, os dados preliminares indicam a possível identificação e desenvolvimento de marcadores gênicos da infecção por L. amazonensis ou de inibidores específicos das vias descritas no projeto com o objetivo de controlar a infecção. (AU)

Publicações científicas (4)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
RIBEIRO FERNANDES, JULIANE CRISTINA; AOKI, JULIANA IDE; ACUNA, STEPHANIE MAIA; ZAMPIERI, RICARDO ANDRADE; MARKUS, REGINA P.; FLOETER-WINTER, LUCILE MARIA; MUXEL, SANDRA MARCIA. Melatonin and Leishmania amazonensis Infection Altered miR-294, miR-30e, and miR-302d Impacting on Tnf, Mcp-1, and Nos2 Expression. FRONTIERS IN CELLULAR AND INFECTION MICROBIOLOGY, v. 9, MAR 20 2019. Citações Web of Science: 0.
MUXEL, SANDRA MARCIA; ACUNA, STEPHANIE MAIA; AOKI, JULIANA IDE; ZAMPIERI, RICARDO ANDRADE; FLOETER-WINTER, LUCILE MARIA. Toll-Like Receptor and miRNA-let-7e Expression Alter the Inflammatory Response in Leishmania amazonensis-Infected Macrophages. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY, v. 9, NOV 29 2018. Citações Web of Science: 2.
MUXEL, SANDRA M.; AOKI, JULIANA I.; FERNANDES, JULIANE C. R.; LARANJEIRA-SILVA, MARIA F.; ZAMPIERI, RICARDO A.; ACUNA, STEPHANIE M.; MULLER, KARL E.; VANDERLINDE, RUBIA H.; FLOETER-WINTER, LUCILE M. Arginine and Polyamines Fate in Leishmania Infection. FRONTIERS IN MICROBIOLOGY, v. 8, JAN 15 2018. Citações Web of Science: 8.
ACUNA, STEPHANIE MAIA; AOKI, JULIANA IDE; LARANJEIRA-SILVA, MARIA FERNANDA; ZAMPIERI, RICARDO ANDRADE; RIBEIRO FERNANDES, JULIANE CRISTINA; MUXEL, SANDRA MARCIA; FLOETER-WINTER, LUCILE MARIA. Arginase expression modulates nitric oxide production in Leishmania (Leishmania) amazonensis. PLoS One, v. 12, n. 11 NOV 14 2017. Citações Web of Science: 6.

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