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Modulação de adutos de DNA, do metabolismo e de marcas epigenéticas em cultura de células humanas normais suplementadas com benzo[a]pireno, NAD+, succinato e/ou fumarato: implicações para a tumorigênese

Processo: 16/20925-7
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de fevereiro de 2017 - 31 de julho de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
Pesquisador responsável:Ana Paula de Melo Loureiro
Beneficiário:Ana Paula de Melo Loureiro
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Toxicologia  Epigênese genética  Neoplasias  Genotoxicidade  Efeito Warburg  Metabolismo celular 

Resumo

Atualmente é evidenciada a necessidade de se compreender como alterações metabólicas podem contribuir para a modulação da atividade de vias de sinalização, de fatores de transcrição, e para alterações epigenéticas que favoreçam a proliferação celular, podendo ter implicações para a prevenção e tratamento do câncer.Benzo[a]pireno (B[a]P) é um carcinógeno difundido no meio ambiente, sendo utilizado em nossos estudos como indutor de transformação maligna em células epiteliais bronquiais humanas imortalizadas (BEAS-2B). No modelo de tumorigênese caracterizado no grupo observou-se que: i) as células expostas a B[a]P sofreram alterações no metabolismo intermediário logo na primeira hora de exposição, com queda inicial dos níveis de NAD+, NADH, NADPH, ATP, ADP, piruvato, lactato, succinato, malato, glutamina e glutamato, seguida pelo aumento significativo dos níveis dessas moléculas e de fumarato ao longo de 7 dias de incubação, em relação ao controle; ii) as alterações metabólicas observadas foram acompanhadas de alterações dos níveis de 5-mdC e 5-hmdC no DNA das células e aumento do crescimento de colônias em soft-agar, sem aumento da taxa de mutação no gene HPRT.Uma vez que NAD+ e NADH regulam a atividade de enzimas do metabolismo intermediário, de fatores de transcrição e a expressão de genes que codificam para proteínas envolvidas no controle do metabolismo e crescimento celular, e que fumarato e succinato são apontados como oncometabólitos, pretende-se aqui avaliar a modulação do metabolismo, de marcas epigenéticas, da expressão de alguns genes controlados pelo balanço redox NAD+/NADH, da expressão de proteínas envolvidas na alteração do metabolismo em células tumorais, e da transformação celular em células BEAS-2B suplementadas com NAD+, succinato e fumarato, na presença e ausência de B[a]P.Os dados obtidos permitirão uma melhor compreensão do papel de alterações metabólicas induzidas por xenobióticos (no caso, B[a]P) para a tumorigênese, sendo importante para a adoção de procedimentos efetivos de quimioprevenção do câncer, o que é necessário para que se diminuam os impactos sociais e econômicos desse grave conjunto de doenças que tende a crescer exponencialmente com o envelhecimento da população. (AU)

Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre o auxílio:
Visando a prevenção, grupo da USP investiga como o benzopireno pode causar câncer 
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