Farmacologia de oligopeptidases e peptídeos intracelulares

• Processo: 16/04000-3
• Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Vigência: 01 de fevereiro de 2017 - 31 de janeiro de 2022
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
• Pesquisador responsável: Emer Suavinho Ferro
• Beneficiário: Emer Suavinho Ferro
• Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores principais: Leo Kei Iwai
• Pesq. associados: Alice Cristina Rodrigues ; Carolina Demarchi Munhoz ; Eliana Hiromi Akamine ; Fabio Cesar Gozzo ; Jair Ribeiro Chagas ; José Cesar Rosa Neto ; Rosana Camarini ; Rosangela Aparecida dos Santos Eichler ; Soraia Katia Pereira Costa ; Vanessa Rioli
• Bolsa(s) vinculada(s): 19/24874-6 - Treinamento técnico para apoio ao projeto temático "farmacologia de oligopeptidases e peptídeos intracelulares", BP.TT; 19/15965-8 - Regulação da expressão de microRNAs por peptídeos intracelulares na indução de esteatohepatite não alcoólica em camundongos nocaute para EP24.15, BP.MS; 19/07332-5 - As bases estruturais da ligação peptídeos intracelulares-proteínas, BP.PD; + mais bolsas vinculadas 18/07852-6 - Desenvolvimento e padronização de uma nova metodologia para avaliar o efeito de peptídeos intracelulares em interações proteína-proteína, BP.PD; 18/06901-3 - Treinamento técnico nível 2 - 40 h semanais, BP.TT; 17/22667-8 - Treinamento técnico nível 2 - 40 h semanais, BP.TT; 17/18080-1 - Treinamento técnico em técnicas gerais de biotério, BP.TT - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Oligopeptídeos Mapeamento de interação de proteínas Substâncias bioativas Peptidômica Obesidade

Resumo

O estudo das oligopeptidases resulta da descoberta dessas enzimas como cininases do sistema nervoso central de coelhos no início dos anos 70, pelo Prof. Antonio C.M. Camargo, na Faculdade de Medicina da USP em Ribeirão Preto. Estudos nossos (auxílios regulares Fapesp 96/05904-8 e 99/01983-9) e de outros grupos sobre secreção e localização subcelular da thimet-oligopeptidase (EC3.4.24.15; EP24.15) e neurolisina (EC3.4.24.16; Nln) sugeriram que mais de 90% dessas enzimas se concentram no interior das células; essa distribuição subcelular sugeria certa contradição à maior função originalmente demonstrada para essas oligopeptidases na geração e degradação de neuropeptídeos como a bradicinina (1-11). No meio intracelular fomos pioneiros em sugerir que a EP24.15 funciona no processamento e degradação de antígenos associados moléculas de histocompatibilidade de classe I (12,13), estudos esses corroborados posteriormente por diversos grupos (14-20). Ainda investigando a função intracelular das oligopeptidases, desenvolvemos mutantes cataliticamente inativos e capturamos substratos intracelulares dessas oligopeptidases (21-23), que inicialmente levaram à descoberta da hemopressina um novo peptídeo agonista inverso de receptores canabinóide tipo 1 (24-62). Esses achados nos levaram depois a propor que no meio intracelular, peptídeos sejam reguladores naturais de interações protéicas (63-78; Temático Fapesp 04/04933-2). Agora, propomos investigar a relevância funcional e as aplicações terapêuticas dos peptídeos intracelulares, sendo os objetivos centrais desse projeto: 1) investigar o possível uso terapêutico da hemopressina e de outros peptídeos intracelulares, 2) investigar mecanismos moleculares de ação dos peptídeos intracelulares, 3) realizar análises peptidomicas e desenvolver métodos para determinação da concentração absoluta de peptídeos em amostras biológicas, 4) caracterização fenotípica de camundongos C57BL6 knockout para a EP24.15, Nln e EP24.15/Nln. As possíveis aplicações clínicas desse conhecimento serão um objetivo constante durante o desenvolvimento desse projeto. (AU)

Publicações científicas

(6)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

LIMA, JOANNA D. C. C.; SIMOES, ESTEFANIA; DE CASTRO, GABRIELA; MORAIS, MYCHEL RAONY P. T.; DE MATOS-NETO, EMIDIO M.; ALVES, MICHELE J.; PINTO, I, NELSON; FIGUEREDO, RAQUEL G.; ZORN, TELMA M. T.; FELIPE-SILVA, ALOISIO S.; TOKESHI, FLAVIO; OTOCH, JOSE P.; ALCANTARA, PAULO; CABRAL, FERNANDA J.; FERRO, EMER S.; LAVIANO, ALESSANDRO; SEELAENDER, MARILIA. Tumour-derived transforming growth factor-beta signalling contributes to fibrosis in patients with cancer cachexia. JOURNAL OF CACHEXIA SARCOPENIA AND MUSCLE, v. 10, n. 5, p. 1045-1059, OCT 2019. Citações Web of Science: 0.

DOS SANTOS, NILTON B.; FRANCO, ROSEANE D.; CAMARINI, ROSANA; MUNHOZ, CAROLINA D.; EICHLER, ROSANGELA A. S.; GEWEHR, MAYARA C. F.; RECKZIEGEL, PATRICIA; LLANOS, RICARDO P.; DALE, CAMILA S.; DA SILVA, VICTORIA R. O.; BORGES, VANESSA F.; LIMA, BRAULIO H. F.; CUNHA, FERNANDO Q.; VISNIAUSKAS, BRUNA; CHAGAS, JAIR R.; TUFIK, SERGIO; PERES, FERNANDA F.; ABILIO, VANESSA C.; FLORIO, JORGE C.; IWAI, LEO K.; RIOLI, VANESSA; PRESOTO, BENEDITO C.; GUIMARAES, ALESSANDER O.; PESQUERO, JOAO B.; BADER, MICHAEL; CASTRO, LEANDRO M.; FERRO, EMER S. Thimet Oligopeptidase (EC 3.4.24.15) Key Functions Suggested by Knockout Mice Phenotype Characterization. BIOMOLECULES, v. 9, n. 8 AUG 2019. Citações Web of Science: 0.

DASGUPTA, SAYANI; FISHMAN, MICHAEL A.; CASTRO, LEANDRO M.; TASHIMA, ALEXANDRE K.; FERRO, EMER S.; FRICKER, LLOYD D. Effect of Protein Denaturation and Enzyme Inhibitors on Proteasomal-Mediated Production of Peptides in Human Embryonic Kidney Cells. BIOMOLECULES, v. 9, n. 6 JUN 2019. Citações Web of Science: 0.

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RECKZIEGEL, PATRICIA; FESTUCCIA, WILLIAM T.; BRITTO, LUIZ R. G.; LOPES JANG, KAREN L.; ROMAO, CAROLINA M.; HEIMANN, JOEL C.; FOGACA, MANOELA V.; RODRIGUES, NAIELLY S.; SILVA, NICOLE R.; GUIMARAES, FRANCISCO S.; EICHLER, ROSANGELA A. S.; GUPTA, ACHLA; GOMES, IVONE; DEVI, LAKSHMI A.; HEIMANN, ANDREA S.; FERRO, EMER S. A novel peptide that improves metabolic parameters without adverse central nervous system effects. SCIENTIFIC REPORTS, v. 7, NOV 1 2017. Citações Web of Science: 4.

Patente(s) depositada(s) como resultado deste projeto de pesquisa