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Mecanismos da imunomodulação por ArtinM: bases para o desenvolvimento de nova terapia anti-fúngica

Processo: 16/10446-4
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de fevereiro de 2017 - 31 de janeiro de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
Pesquisador responsável:Maria Cristina Roque Antunes Barreira
Beneficiário:Maria Cristina Roque Antunes Barreira
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Imunomodulação 

Resumo

Nosso grupo estuda, desde há duas décadas, a modulação de imunidade contra patógenos, disparada por reconhecimento de carboidratos em superfícies celulares. As proteínas responsáveis por tal reconhecimento (lectinas), e por nós identificadas como indutoras de imunomodulação, têm diferentes origens: de mamíferos (galectina-3), de parasito (TgMIC1 e TgMIC4 de Toxoplasma gondii), de fungo (Paracoccina de Paracoccidioides brasiliensis) e de planta (ArtinM de Artocarpus heterophyllus). A lectina ArtinM destaca-se como a mais efetiva indutora de respostas com potencial terapêutico sobre infecções por patógenos intracelulares. A ação resulta do estabelecimento de imunidade Th1, primariamente atribuído à interação com glicanas N-ligadas a receptor do tipo Toll 2 (TLR2), expresso em macrófagos e células dendríticas; a interação dispara sinalização celular e produção de IL-12. Temos verificado, entretanto, que ArtinM também estabelece interações com receptores glicosilados expressos em neutrófilos (CXCR2), mastócitos (FcµR) e linfócitos (CD3); esse pleiotropismo contribui para o verificado efeito protetor de ArtinM contra patógenos intracelulares. Dada a possível aplicabilidade de ArtinM, ou de substâncias a ela análogas, no desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas, bem como o fato de respostas Th1 terem um potencial protetor contra patógenos, mas também lesivo para os tecidos do hospedeiro, torna-se mandatório explorar os mecanismos envolvidos no amplo espectro de ações de ArtinM sobre células da imunidade. Assim, propomos: (1) aprofundar o estudo dos mecanismos de atuação de ArtinM sobre células da imunidade inata; (2) ampliar o estudo dos efeitos de ArtinM sobre células da imunidade adaptativa. Recentemente, o estudo dos efeitos de ArtinM sobre células da imunidade adaptativa que eles incluem estímulo a respostas Th17, além de Th1, o que justifica o sucesso da terapia com a lectina em infecções fúngicas. Por outro lado, a literatura mostra as limitações do uso isolado de drogas anti-fúngicas e a necessidade de modular a resposta do hospedeiro para obter sucesso no tratamento de micoses sistêmicas. Dessa maneira optamos por dar continuidade às investigações sobre o efeito terapêutico de ArtinM utilizando modelos de infecções fúngicas; delineiam-se assim duas metas adicionais deste projeto: (3) investigar o efeito da imunoestimulação por ArtinM associada a terapias convencionais, no contexto de infeção fúngica; (4) desenvolver estratégias de terapia celular para o tratamento de infecção fúngica, baseadas na ativação de células da imunidade por ArtinM. Atingido o conjunto de metas aqui delineadas, teremos fundamentos suficientes para desenvolver, em colaboração com químicos supramoleculares, estruturas sintéticas que mimetizem os efeitos da lectina imunomoduladora por nós caracterizada. (AU)

Publicações científicas (5)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
MARTINS OLIVEIRA-BRITO, PATRICIA KELLEN; ROQUE-BARREIRA, MARIA CRISTINA; DA SILVA, THIAGO APARECIDO. The Response of IL-17-Producing B Cells to ArtinM Is Independent of Its Interaction with TLR2 and CD14. Molecules, v. 23, n. 9 SEP 2018. Citações Web of Science: 0.
RICCI-AZEVEDO, RAFAEL; ROQUE-BARREIRA, MARIA-CRISTINA; GAY, NICHOLAS J. Targeting and Recognition of Toll-Like Receptors by Plant and Pathogen Lectins. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY, v. 8, DEC 18 2017. Citações Web of Science: 6.
MARTINS OLIVEIRA BRITO, PATRICIA KELLEN; GONCALVES, THIAGO ELEUTERIO; FERNANDES, FABRICIO FREITAS; MIGUEL, CAMILA BOTELHO; RODRIGUES, WELLINGTON FRANCISCO; LAZO CHICA, JAVIER EMILIO; ROQUE-BARREIRA, MARIA CRISTINA; DA SILVA, THIAGO APARECIDO. Systemic effects in naive mice injected with immunomodulatory lectin ArtinM. PLoS One, v. 12, n. 10 OCT 30 2017. Citações Web of Science: 3.
DA SILVA, THIAGO APARECIDO; ZORZETTO-FERNANDES, ANDRE L. V.; CECILIO, NERRY T.; SARDINHA-SILVA, ALINE; FERNANDES, FABRICIO FREITAS; ROQUE-BARREIRA, MARIA CRISTINA. CD14 is critical for TLR2-mediated M1 macrophage activation triggered by N-glycan recognition. SCIENTIFIC REPORTS, v. 7, AUG 1 2017. Citações Web of Science: 8.
DA SILVA, THIAGO APARECIDO; MARTINS OLIVEIRA-BRITO, PATRICIA KELLEN; GONCALVES, THIAGO ELEUTERIO; VENDRUSCOLO, PATRICIA EDIVANIA; ROQUE-BARREIRA, MARIA CRISTINA. ArtinM Mediates Murine T Cell Activation and Induces Cell Death in Jurkat Human Leukemic T Cells. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 18, n. 7 JUL 2017. Citações Web of Science: 5.

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