Caracterização do papel do gene Hspg2 na modulação dos fenótipos cardiovascular e esquelético da síndrome de Marfan

• Processo: 16/16077-0
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Vigência: 01 de dezembro de 2016 - 30 de novembro de 2019
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Lygia da Veiga Pereira
• Beneficiário: Lygia da Veiga Pereira
• Instituição Sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Silvia Maria Gomes Massironi
• Assunto(s): Genes modificadores Genética molecular Fibrilina-1 Síndrome de Marfan
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Fbn1 | fibrilina-1 | genes modificadores | Perlecan | Sindrome De Marfan | variabilidade clínica | Genética molecular

Resumo

A Síndrome de Marfan (SMF) é uma doença de tecido conjuntivo, com caráter autossômico dominante, que acomete cerca de 1 em 5.000 indivíduos, e causada por mutações no gene FBN1, que codifica a proteína de matriz extracelular fibrilina-1. As principais manifestações clínicas incluem aneurismas e rompimento da aorta, crescimento excessivo dos ossos, escoliose e deformidades torácicas, deslocamento do cristalino e miopia. Apesar de ter penetrância completa, a SMF apresenta uma grande variabilidade clínica, que a princípio poderia ser explicada pelas diferentes mutações no gene FBN1 encontradas em diferentes famílias. Apesar de alguns tipos de mutações em FBN1 estarem associadas com fenótipos mais graves, até hoje não foi estabelecida nenhuma relação genótipo-fenótipo que explique a variabilidade clínica observada na síndrome. Além disso, a variabilidade clínica intrafamiliar, ou seja, entre indivíduos com a mesma mutação, indica a existência de genes modificadores do fenótipo da SMF em humanos. Recentemente nosso grupo identificou 5 loci associados a fenótipos mais graves (3 loci para o sistema esquelético, e 2 para o cardiovascular) em um modelo animal da síndrome. Dentre os genes localizados no lócus Awqt1, associado a um fenótipo cardiovascular mais grave, identificamos o gene Hspg2, que codifica a proteína perlecan, um proteoglicano de heparan-sulfato já associado ao controle da composição da matriz extracelular, proliferação de células endoteliais vasculares, e que interage com a fibrilina-1 na formação das microfibrilas das fibras elásticas. Assim, neste projeto pretendemos testar a hipótese de que Hspg2 é um gene modificador da SMF. Para isso, (1) mediremos a expressão de Hspg2 em animais heterozigotos Fbn1(+/-) com diferentes backgrounds genéticos, avaliando a associação entre níveis de expressão do gene e gravidade dos fenótipos; (2) geraremos animais duplo heterozigotos Fbn1(+/-)Hspg2(+/-), e mediremos o efeito da haploinsuficiência de perlecan na gravidade dos fenótipos MFS; (3) por RNASeq de aorta e fêmur dos animais diferentemente afetados, analisaremos se a expressão de outros genes modificadores candidatos está associada a fenótipos mais graves. A identificação dos genes envolvidos na modulação dos fenótipos da SMF aumentará nosso conhecimento sobre a biologia básica de cada sistema envolvido na síndrome, e sobre as vias metabólicas envolvidas em cada manifestação clínica. Isso por sua vez, poderá levar ao desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para a SMF e outra doenças que envolvam os mesmos sistemas. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

GYURICZA, ISABELA GERDES; DE SOUZA, RODRIGO BARBOSA; FARINHA-ARCIERI, LUIS ERNESTO; FERNANDES, GUSTAVO RIBEIRO; PEREIRA, LYGIA VEIGA. Is HSPG2 a modifier gene for Marfan syndrome?. European Journal of Human Genetics, v. 28, n. 9, JUN 2020. (16/16077-0, 18/11708-8, 16/18255-3)