Desenvolvimento de um novo derivado de sulfeto de hidrogênio doador de mesalamina para o tratamento de dor e inflamação gastrointestinal

• Processo: 16/24202-0
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Pesquisador Visitante - Internacional
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2017
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2018
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Geral
• Pesquisador responsável: Gilberto de Nucci
• Beneficiário: Gilberto de Nucci
• Pesquisador visitante: John Lawrence Wallace
• Instituição do Pesquisador Visitante: University of Calgary, Canadá
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Assunto(s): Gastrite Colite Sulfeto de hidrogênio Intercâmbio de pesquisadores
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: colite | dor e inflamação | gastrite | Sulfeto de Hidrogenio | Farmacologia gastrointestinal

Resumo

Terapias biológicas para o tratamento de doença de Crohn representam um passo importante, entretanto alto custo, ineficácia em alguns pacientes e possível causa de efeitos adversos severos estão presentes. Mesalamina (acido 5- aminosaicilico) apresenta massa molar baixa e vem sendo usada no tratamento de doença de Crohn ao longo de 50 anos. Apesar de sua similaridade com aspirina, ela não é um anti-inflamatório não esteroidal (NSAID) e é capaz de inibir síntese de prostaglandina somente em doses elevadas. Durante vários anos nós temos desenvolvido e testados novas drogas NSAID para o tratamento de doenças como osteoartrite e artrite reumatoide. Ligar um grupamento de sulfeto de hidrogênio (H2S) a um NSAID, geram drogas com potência similar a NSAID, mas com reduzidos danos ao estômago e intestino. Durante o teste de vários derivados de NSAID, fizemos uma descoberta surpreendente. Os derivados com um radical particular (4-tiobenzamida) exibem duas propriedades particulares: um aumento na duração da atividade (tempo de meia vida) e um aumento de potência. Isto foi reportado em um estudo de Fase 1 com voluntário sadios, onde a supressão da atividade de Cox-1 com ATB-346 foi muito maior e duradoura quando comparadas com naproxeno. Objetivo: Nós estamos propondo o desenvolvimento de uma potente droga mesalamina - like com custo baixo e modo de uso fácil que irá produzir efeitos benéficos no tratamento de doença de Crohn, sem o uso de formulações específicas que gerem variabilidade inter- pacientes e que não produza absorção sistêmica. Hipótese: Um novo doador de H2S-derivado de mesalamina, M-TBZ, apresentará maior potência quando comparados com mesalamina e ATB-429 em modelos de colite, gastrite e enterite. Ele também potenciará atividades analgésicas viscerais. A absorção sistêmica de mesalamina do M-TBZ será reduzida quando comparada com mesalamina pura. Realizamos testes preliminares com o protótipo de M-TBZ, que possui baixo custo de síntese e, assim como o ATB -429, negligenciável absorção sistêmica como indicada pela presença decoloração de fezes por meio da droga. Entretanto, mais estudos são necessários para confirmar e quantificar esta propriedade do M-TBZ. Estudos pilotos estão sendo realizados nos quais o M-TBZ produziu redução significante no score de severidade de colite e atividade mieloperoxidase em ratos com colite. Durante a visita ao Brasil, eu gostaria de expandir os estudos com este novo anti-inflamatório. (Parte do estudo será destinada para determinar se M-TBZ (e ou seu componente mesalamina) é pouco absorvido após administração oral, como foi o caso do ATB-429). Este estudo será realizado em cães beagles sob supervisão do Professor Gilberto de Nucci. A segunda e mais extensa parte do estudo ocorrerá através de caracterização pré-clínica dos efeitos de M-TBZ em diversos modelos de inflamação e ulceração gastrointestinal. (AU)