Mecanismos fisiopatológicos e moleculares de tumorigênese: abordagem baseada em plataformas de sequenciamento em escala genômica (NGS - Next-Generation Sequencing)

• Processo: 14/03989-6
• Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Vigência: 01 de março de 2017 - 28 de fevereiro de 2023
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Margaret de Castro
• Beneficiário: Margaret de Castro
• Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Pesquisadores principais: Léa Maria Zanini Maciel ; Sonir Roberto Rauber Antonini
• Pesq. associados: Ana Valeria Castro ; Ayrton Custodio Moreira ; Fabiano Pinto Saggioro ; Helio Rubens Machado ; Houtan Noushmehr ; Luciano Neder Serafini ; Paula Condé Lamparelli Elias ; Wilson Araújo da Silva Junior
• Bolsa(s) vinculada(s): 21/04368-9 - Mecanismos fisiopatológicos e moleculares de tumorigênese: abordagem baseada em plataformas de sequenciamento em escala genômica, BP.TT; 20/03835-0 - Aplicação de protocolos padrão de Inteligência Artifical na transcritômica de tumores adrenocorticais pediátricos para estratificação e busca de biomarcadores, BP.TT; 19/08041-4 - Via Wnt/beta-catenina em tumores adrenocorticais pediátricos, BP.IC; + mais bolsas vinculadas 19/00860-6 - Mecanismos fisiopatológicos e moleculares de tumorigênese: abordagem baseada em plataformas de sequenciamento em escala genômica (NGS - Next-generation sequencing)., BP.PD; 19/00849-2 - Mecanismos fisiopatológicos e moleculares de tumorigênese: abordagem baseada em plataformas de sequenciamento em escala genômica (NGS - Next-generation sequencing), BP.PD; 18/08210-8 - Sequenciamento Genômico em Larga Escala em Tumores Adrenocorticais Pediátricos, BP.PD - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Endocrinologia Exoma Transformação celular neoplásica Transcriptoma Neoplasias hipofisárias Transdução de sinais

Resumo

Na tentativa de esclarecer a patogênese molecular dos tumores endócrinos, estudos utilizando abordagens baseadas em genes candidatos e estudos de ligação (linkage), têm investigado o papel de genes específicos do desenvolvimento de cada glândula endócrina, genes envolvidos em tumorigênese de outros tecidos, como genes que levam à progressão do ciclo e divisão celular (oncogenes) ou que bloqueiam o ciclo celular (genes de supressão tumoral). Ainda, miRNAs e lncRNAs (large noncoding RNAs) têm sido associados à tumorigênese geral e especifica das glândulas endócrinas. Houve grande avanço no esclarecimento molecular de várias síndromes genéticas associadas a tumores hipofisários (McCune-Albright, Neoplasia endócrina múltipla (NEM) tipo 1 e tipo 4, síndrome de Carney e adenoma hipofisário familial isolado-FIPA); associadas a tumores adrenais (Li-Fraumeni, Beckwith-Wiedemann, Complexo de Carney, McCune-Albright e NEM1) e aquelas associadas com tumores tireoidianos (NEM2 e Carcinoma Medular de Tireóide Hereditário). Apesar dos avanços, a patogênese molecular dos tumores endócrinos, principalmente dos esporádicos, ainda não está elucidada. As novas plataformas de sequenciamento em escala genômica, ou ainda, de última geração (Next-generation sequencing ou NGS) apresentam vantagens e diversas aplicações, dependendo da hipótese formulada. Para a análise do genoma pode-se utilizar sequenciamento de novo, Target-seq, análise de exoma (whole exoma seq) ou análise de todo o genoma (whole genoma seq). Para a análise epigenômica pode-se utilizar imunoprecipitação de cromatina (ChIP) e análise de metilação (metiloma); outra abordagem é a análise do perfil de expressão gênica do transcriptoma inteiro. Portanto, este projeto objetiva, pelo uso de uma ferramenta atual e poderosa - os NGS, entender e esclarecer a gênese dos tumores hipofisários, adrenais, tireoideanos e de um subtipo de tumor do sistema nervoso central, os gliomas, avaliando alterações na totalidade de genes expressos, nos processos epigenéticos e no estudo de transcriptomas em amostras desses tumores. A casuística será composta por pacientes seguidos no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (HCFMRP-USP). Como controles, serão utilizadas amostras de tecido normal, obtidas no CEMEL (Centro de Medicina Legal) após necropsia de indivíduos com morte acidental ou súbita de causa cardíaca. O NGS certamente indicará novos genes e/ou novas vias de sinalização que poderão ser chaves para o esclarecimento da tumorigênese. (AU)

Publicações científicas

(10)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

OLIVEIRA, H. A.; BUENO, A. C.; PUGLIESI, R. S.; DA SILVA JUNIOR, R. M. P.; DE CASTRO, M.; MARTINS, C. S. PI3K inhibition by BKM120 results in anti-proliferative effects on corticotroph tumor cells. Journal of Endocrinological Investigation, JAN 2022. Citações Web of Science: 0.

MOSELLA, MARITZA S.; SABEDOT, THAIS S.; SILVA, TIAGO C.; MALTA, TATHIANE M.; DEZEM, FELIPE SEGATO; ASMARO, KARAM P.; WELLS, MICHAEL; MUKHERJEE, ABIR; POISSON, LAILA M.; SNYDER, JAMES; DECARVALHO, ANA C.; WALBERT, TOBIAS; AHO, TODD; KALKANIS, STEVEN; ELIAS, PAULA C.; ANTONINI, SONIR R.; ROCK, JACK; NOUSHMEHR, HOUTAN; CASTRO, MARGARET; CASTROT, ANA VALERIA. DNA methylation-based signatures classify sporadic pituitary tumors according to clinicopathological features. NEURO-ONCOLOGY, v. 23, n. 8, p. 1292-1303, AUG 2021. Citações Web of Science: 0.

SOARES, VINICIUS REIS; SILVA MARTINS, CLARISSA; MARTINEZ, EDSON ZANGIACOMI; ARAUJO, LEONARDO DOMINGUES; ROA, SILVIA LILIANA RUIZ; SILVA, LUCAS RAVAGNANI; MOREIRA, AYRTON CUSTODIO; DE CASTRO, MARGARET. Peripheral clock system circadian abnormalities in Cushing's disease. CHRONOBIOLOGY INTERNATIONAL, v. 37, n. 6 MAY 2020. Citações Web of Science: 0.

MARTINS, CLARISSA SILVA; CAMARGO, RENATA COSTA; COELI-LACCHINI, FERNANDA BORCHERS; SAGGIORO, FABIANO PINTO; MOREIRA, AYRTON CUSTODIO; DE CASTRO, MARGARET. USP8 Mutations and Cell Cycle Regulation in Corticotroph Adenomas. Hormone and Metabolic Research, v. 52, n. 2, p. 117-123, FEB 2020. Citações Web of Science: 0.

PORTO DECHANDT, CARLOS ROBERTO; FERRARI, GUSTAVO DUARTE; DOS SANTOS, JONATHAS RODRIGO; CORTES DE OLIVEIRA, JOSE ANTONIO; PATRICIO SILVA-JR, RUI MILTON; SIQUEIRA CUNHA, ALEXANDRA OLIMPIO; GARCIA-CAIRASCO, NORBERTO; ALBERICI, LUCIANE CARLA. Energy Metabolism and Redox State in Brains of Wistar Audiogenic Rats, a Genetic Model of Epilepsy. FRONTIERS IN NEUROLOGY, v. 10, OCT 1 2019. Citações Web of Science: 0.

OLIVEIRA-SANTOS, ALECIA A.; SALVATORI, ROBERTO; NOGUEIRA, MONICA C.; BUENO, ANA C.; BARROS-OLIVEIRA, CYNTHIA S.; LEAL, ANGELA C. G. B.; MARINHO, CINDI G.; DAMASCENA, NAYRA P.; OLIVEIRA, DJANE A.; MELO, MANUELA A.; OLIVEIRA, CARLA R. P.; DA COSTA, FLAVIA O.; DOS SANTOS, JESSICA S. S.; SANTOS, PAULA F. C.; CAMPOS, VIVIANE C.; SANTOS, ELENILDE G.; MELO, ENALDO V.; BARBOSA, MEIRIELLY L. A.; ROCHA, IVINA E. S.; DE CASTRO, MARGARET; AGUIAR-OLIVEIRA, MANUEL H. Enteroendocrine Connections in Congenital Isolated GH Deficiency Due to a GHRH Receptor Gene Mutation. JOURNAL OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM, v. 104, n. 7, p. 2777-2784, JUL 2019. Citações Web of Science: 0.

STECCHIN, MONICA F.; BRAID, ZILDA; MORE, CANDY B.; ARAGON, DAVI C.; CASTRO, MARGARET; MOREIRA, AYRTON C.; ANTONINI, SONIR R. Gonadotropin-dependent pubertal disorders are common in patients with virilizing adrenocortical tumors in childhood. ENDOCRINE CONNECTIONS, v. 8, n. 5, p. 579-589, MAY 2019. Citações Web of Science: 2.

DOLCE, LUCIANO G.; SILVA-JUNIOR, RUI M. P.; ASSIS, LEANDRO H. P.; NASCIMENTO, ANDREY F. Z.; ARAUJO, JACKELINE S.; MESCHEDE, INGRID P.; ESPREAFICO, ENILZA M.; DE GIUSEPPE, PRISCILA O.; MURAKAMI, MARIO T. Myosin Va interacts with the exosomal protein spermine synthase. BIOSCIENCE REPORTS, v. 39, n. 3 MAR 29 2019. Citações Web of Science: 1.

MOREIRA, AYRTON CUSTODIO; ANTONINI, SONIR RAUBER; DE CASTRO, MARGARET. A sense of time of the glucocorticoid circadian clock: from the ontogeny to the diagnosis of Cushing's syndrome. EUROPEAN JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY, v. 179, n. 1, p. R1-R18, JUL 2018. Citações Web of Science: 2.

DE SOUZA, CAMILA FERREIRA; SABEDOT, THAIS S.; MALTA, TATHIANE M.; STETSON, LINDSAY; MOROZOVA, OLENA; SOKOLOV, ARTEM; LAIRD, PETER W.; WIZNEROWICZ, MACIEJ; IAVARONE, ANTONIO; SNYDER, JAMES; DECARVALHO, ANA; SANBORN, ZACHARY; MCDONALD, KERRIE L.; FRIEDMAN, WILLIAM A.; TIRAPELLI, DANIELA; POISSON, LAILA; MIKKELSEN, TOM; CARLOTTI, JR., CARLOS G.; KALKANIS, STEVEN; ZENKLUSEN, JEAN; SALAMA, SOFIE R.; BARNHOLTZ-SLOAN, JILL S.; NOUSHMEHR, HOUTAN. A Distinct DNA Methylation Shift in a Subset of Glioma CpG Island Methylator Phenotypes during Tumor Recurrence. CELL REPORTS, v. 23, n. 2, p. 637-651, APR 10 2018. Citações Web of Science: 21.