Leishmanioses: do screening ao estudo de mecanismos de ação, uma contribuição para a descoberta de novas moléculas bioativas

• Processo: 17/03552-5
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2017
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2019
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Bioquímica de Microorganismos
• Pesquisador responsável: Marcia Aparecida Silva Graminha
• Beneficiário: Marcia Aparecida Silva Graminha
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
• Assunto(s): Leishmania Descoberta de drogas Leishmaniose Proteômica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: drug discovery | homeostase do cálcio | leishmania | proteômica | leishmanioses

Resumo

Devido ao alto número de casos relatados no Brasil e no mundo de pessoas infectadas por Leishmania e o arsenal de fármacos disponíveis no mercado para seu tratamento ser altamente tóxico e limitado, pesquisas relacionadas com novas alternativas terapêuticas são necessárias. Dados preliminares obtidos para dois novos compostos antileishmanias, um composto ciclopaladado CP2 e um derivado furoxano 14e, são muito interessantes. O composto CP2 apresenta bom índice de seletividade (IS) frente às formas amastigotas intracelulares de L. amazonensis (IS = 49,90) quando comparadas a células de mamíferos. Em estudos in vivo, CP2 foi avaliado em modelo de camundongos BALB/c infectados com L. amazonensis, uma das espécies relacionadas com a leishmaniose cutânea, obtendo-se resultado promissor na diminuição da carga parasitária em 80% de acordo com o índice do LDU (Leishman Donovani Units) quando utilizado a dose de 0,35 mg/Kg/dia, em comparação ao grupo controle. Os dados mostram que a molécula CP2 também apresenta menor toxicidade quando comparado à anfotericina B (2 mg/Kg em dias alternados). Adicionalmente, nossos resultados mostram que CP2 inibe a atividade da enzima topoisomerase IB de L. donovani em concentração submicromolar, o que pode explicar o efeito leishmanicida observado. Adicionalmente, comparamos o perfil protéico do parasito submetido ao tratamento com CP2 frente ao parasito não tratado. Estes resultados indicam que CP2 pode alterar a homeostase do calcio. 14e é capaz de estimular macrófagos infectados com Leishmania a produzir óxido nítrico (NO). Sua eficácia in vivo foi avaliada e verificou-se redução da carga parasitária tanto no baço quanto no fígado. Os resultados preliminares apresentados abrem uma porta para o estudo detalhado do mecanismo de ação dos compostos CP2 e 14e, assim como a implementação de novas técnicas que contribuirão para o desenvolvimento deste e outros projetos em andamento em nosso laboratório, os quais estão voltados à procura de potenciais hits e seus alvos moleculares em Leishmania para o desenvolvimento de novas opções terapêuticas para o tratamento das leishmanioses. Cabe destacar que o projeto proposto envolve um campo multidisciplinar contemplando biologia molecular, proteômica e biologia celular e que seus avanços dependem de esforços combinados em diferentes áreas do conhecimento. A validação dos dados proteômicos obtidos para o composto CP2 será realizada por PCR em Tempo Real. Avaliação de possíveis alterações na homeostase do cálcio também serão conduzidas. (AU)

Publicações científicas

(15)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

CLEMENTINO, LEANDRO DA COSTA; ODA, FERNANDO BOMBARDA; TEIXEIRA, THAIZ RODRIGUES; TAVARES, RENATA SPAGOLLA NAPOLEAO; COLEPICOLO, PIO; DOS SANTOS, ANDRE GONZAGA; DEBONSI, HOSANA MARIA; GRAMINHA, MARCIA A. S.. The antileishmanial activity of the antarctic brown algaAscoseira mirabilisSkottsberg. NATURAL PRODUCT RESEARCH, JUN 2020. (17/03552-5)

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DO ESPIRITO SANTO, RAFAEL DIAS; ARENAS VELASQUEZ, ANGELA MARIA; GUSHIKEN PASSIANOTO, LUANA VITORINO; LOPERA SEPULVEDA, ALEX ARBEY; CLEMENTINO, LEANDRO DA COSTA; ASSIS, RENATA PIRES; BAVIERA, AMANDA MARTINS; KALABA, PREDRAG; DOS SANTOS, FABIO NEVES; EBERLIN, MARCOS NOGUEIRA; et al. N, N `, N `'-trisubstituted guanidines: Synthesis, characterization and evaluation of their leishmanicidal activity. EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, v. 171, p. 116-128, JUN 1 2019. (13/24487-6, 17/03552-5, 16/19289-9, 13/08248-1)

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