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Atuação do ácido valproico ao nível estrutural e funcional da cromatina

Resumo

A atuação do Ácido Valproico (VPA), droga inibidora de deacetilases de histonas, vem sendo investigada em diferentes modelos celulares e situações experimentais, e mesmo em aplicações clínicas, pela sua possibilidade em modular a expressão gênica. O VPA interfere em diferentes tipos de marcas epigenéticas por meio de mecanismos diversos que variam na dependência dos tipos celulares e de suas condições fisiológicas/patológicas. Os mecanismos através dos quais ocorre a atuação do VPA envolvem interferência na acetilação de histonas, com predominância na indução de acetilação de H3K9 e de H4K8, na demetilação do DNA e na metilação e/ou demetilação de histonas, e não se acham totalmente elucidados. A presente proposta visa trazer contribuição sobre como diferentes vias metabólicas de ação do VPA possam se expressar ao nível estrutural e funcional da cromatina em alguns tipos celulares. Serão abordadas as seguintes questões: 1. Quais alterações são promovidas pelo VPA ao nível de acetilação de H3K9/14 que tenham reflexo numa expressão gênica diferencial, em vias gênicas de interesse num modelo de célula hepática num ambiente hiperglicêmico? 2. Qual é o nível de metilação do DNA afetado pelo VPA em células nas quais já se conhece que a droga induza inibição de deacetilases de histonas, e promova acetilação de H3K9 e de H4K8 e remodelação cromatínica, e como esse fenômeno acontece (via passiva ou ativa)? 3. Qual mecanismo permite que o VPA induza descompactação de corpos heterocromáticos sem que acetilação de H3K9 e de H4K8 esteja envolvida? A metodologia de estudo envolverá ensaios de ChIP-seq e RNA-seq, imunoensaios, bioinformática, análise de imagem, citometria de fluxo, microscopia confocal, microcirurgia à laser e microespectroscopia no IR. (AU)

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Publicações científicas (16)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
BASSANI, ALESSANDRA; ROCHA, MARINA AMORIM; RODRIGUES, VERA LUCIA C. C.; SANTOS, DOUGLAS S.; NASCIMENTO, JULIANA DAMIELI; DA ROSA, JOAO ARISTEU; MELLO, MARIA LUIZA S.. Effects of sodium valproate on the chromatin of Triatoma infestans (Klug, 1834) (Hemiptera, Reduviidae) under in vitro culture conditions. ACTA HISTOCHEMICA, v. 123, n. 3, . (18/07888-0, 15/10356-2)
IMPERADOR, CARLOS HENRIQUE L.; RODRIGUES, VERA L. C. C.; MELLO, MARIA LUIZA S.. The Topological Distribution of the Chromocenter in Panstrongylus megistus (Burmeister) Malpighian Tubule Cells Examined by Confocal Microscopy. CYTOLOGIA, v. 86, n. 1, p. 47-54, . (15/10356-2)
VIDAL, BENEDICTO DE CAMPOS; MELLO, MARIA LUIZA S.. Sodium valproate (VPA) interactions with DNA and histones. International Journal of Biological Macromolecules, v. 163, p. 219-231, . (15/10356-2)
OLIVEIRA, C. B. M.; ROCHA, M. A.; MELLO, M. L. S.. Chromatin remodeling in sodium valproate-treated U251MG glioblastoma cells as assessed by image analysis. MOLECULAR BIOLOGY OF THE CELL, v. 34, n. 2, p. 1-pg., . (15/10356-2)
DOS ANJOS, ELI HEBER MARTINS; ROCHA, MARINA AMORIM; DE CAMPOS VIDAL, BENEDICTO; MELLO, MARIA LUIZA SILVEIRA. Exploration of DNA methylation in the chromatin of Triatoma infestans (Klug). CYTOLOGIA, v. 88, n. 3, p. 6-pg., . (15/10356-2)
IMPERADOR, CARLOS HENRIQUE L.; BARDELLA, VANESSA B.; DOS ANJOS, ELI HEBER M.; RODRIGUES, VERA L. C. C.; CABRAL-DE-MELLO, DIOGO C.; MELLO, MARIA LUIZA S.. Spatial Distribution of Heterochromatin Bodies in the Nuclei ofTriatoma infestans(Klug). Microscopy and Microanalysis, v. 26, n. 3, p. 567-574, . (15/10356-2)
ROCHA, MARINA AMORIM; DE CAMPOS VIDAL, BENEDICTO; MELLO, MARIA LUIZA SILVEIRA. Sodium Valproate Modulates the Methylation Status of Lysine Residues 4, 9 and 27 in Histone H3 of HeLa Cells. CURRENT MOLECULAR PHARMACOLOGY, v. 16, n. 2, p. 14-pg., . (15/10356-2)
ROCHA, MARINA AMORIM; BREDA VERONEZI, GIOVANA MARIA; FELISBINO, MARINA BARRETO; VICCARI GATTI, MARIA SILVIA; TAMASHIRO, WIRLA M. S. C.; SILVEIRA MELLO, MARIA LUIZA. Sodium valproate and 5-aza-2 '-deoxycytidine differentially modulate DNA demethylation in G1 phase-arrested and proliferative HeLa cells. SCIENTIFIC REPORTS, v. 9, p. 12-pg., . (14/23842-0, 15/10356-2)
VIDAL, BENEDICTO DE CAMPOS; MELLO, MARIA LUIZA S.. Chiral supramolecular order revealed during the formation of calf thymus and phage DNA crystals. Micron, v. 102, p. 44-50, . (15/10356-2)
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FELISBINO, MARINA BARRETO; ZIEMANN, MARK; KHURANA, ISHANT; OKABE, JUN; AL-HASANI, KEITH; MAXWELL, SCOTT; HARIKRISHNAN, K. N.; MARTINS DE OLIVEIRA, CAMILA BORGES; MELLO, MARIA LUIZA S.; EL-OSTA, ASSAM. Valproic acid influences the expression of genes implicated with hyperglycaemia-induced complement and coagulation pathways. SCIENTIFIC REPORTS, v. 11, n. 1, . (14/10198-5, 10/50015-6, 15/10356-2)
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MELLO, MARIA LUIZA S.; VIDAL, BENEDICTO DE CAMPOS. The Feulgen reaction: A brief review and new perspectives. ACTA HISTOCHEMICA, v. 119, n. 6, p. 603-609, . (15/10356-2)
ROCHA, MARINA AMORIM; BREDA VERONEZI, GIOVANA MARIA; FELISBINO, MARINA BARRETO; VICCARI GATTI, MARIA SILVIA; TAMASHIRO, WIRLA M. S. C.; SILVEIRA MELLO, MARIA LUIZA. Sodium valproate and 5-aza-2 `-deoxycytidine differentially modulate DNA demethylation in G1 phase-arrested and proliferative HeLa cells. SCIENTIFIC REPORTS, v. 9, . (14/23842-0, 15/10356-2)
VIDAL, BENEDICTO DE CAMPOS; MELLO, MARIA LUIZA S.. Toluidine blue staining for cell and tissue biology applications. ACTA HISTOCHEMICA, v. 121, n. 2, p. 101-112, . (15/10356-2)
ALVARENGA, ELENICE M.; IMPERADOR, CARLOS H. L.; BARDELLA, VANESSA B.; RODRIGUES, VERA L. C. C.; MONDIN, MATEUS; CABRAL-DE-MELLO, DIOGO C.; MORAES, ALBERTO S.; MELLO, MARIA LUIZA S.. Histone acetylation and methylation marks in chromatin of Panstrongylus megistus (Hemiptera, Reduviidae). ACTA HISTOCHEMICA, v. 120, n. 6, p. 572-577, . (10/50015-6, 15/10356-2)

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