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Avaliação de mutações e/ou polimorfismos em genes candidatos por sequenciamento de nova geração em mulheres inférteis com e sem endometriose e sua correlação com resultados de estimulação ovariana controlada em tratamentos de reprodução humana assistida

Processo: 16/25953-9
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de maio de 2017 - 31 de outubro de 2019
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Bianca Alves Vieira Bianco
Beneficiário:Bianca Alves Vieira Bianco
Instituição-sede: Centro Universitário Saúde ABC. Fundação do ABC. Santo André , SP, Brasil
Pesq. associados:Caio Parente Barbosa ; Denise Maria Christofolini ; Fernando Luiz Affonso Fonseca
Assunto(s):Reprodução humana  Técnicas de reprodução assistida  Infertilidade feminina  Indução da ovulação  Endometriose  Mutação  Polimorfismo genético  Sequenciamento de nova geração  Estudos de associação genética 

Resumo

Dentre as principais causas de infertilidade está a endometriose, uma inflamação crônica que representa uma das doenças ginecológicas benignas mais comuns. Estima-se que 25%-50% das mulheres com endometriose são inférteis e 25% das mulheres inférteis têm lesões endometrióticas como a única causa identificável para infertilidade. A associação entre endometriose e infertilidade é bem estabelecida, mas os mecanismos responsáveis por esses efeitos são desconhecidos.Um estudo de 2008 realizado por Lemos et al que avaliou a reserva ovariana e a coorte folicular em mulheres inférteis com endometriose mínima e leve (média de 29,5 anos) em relação às mulheres com obstrução tubária (média de 30,5 anos) por meio da dosagem sérica de FSH, AMH e avaliação ultrassonográfica transvaginal, demonstrou que o valor médio de FSH não variou entre os grupos; no entanto, as mulheres inférteis com endometriose tinham valores séricos de AMH significativa¬mente menores que o grupo controle. A análise da coorte folicular mostrou que o número de folículos era semelhante entre os grupos, mas o diâmetro era menor nas pacientes inférteis com endometriose mínima e leve. Corroborando estes achados, um estudo do nosso grupo com 340 mulheres inférteis [126 com infertilidade por fator masculino (grupo controle) e 214 com endometriose (37,9% com endometriose mínima/leve e 62,1% com moderada/grave)] revelou que a mediana de FSH sérico basal no grupo controle foi de 6,0 UI (5,09 a 7,28 UI) enquanto no grupo caso foi de 6,9 UI (5,4 a 8,75 UI), com diferença estatisticamente significante, p=0,0016, sugerindo também diminuição da reserva ovariana nas mulheres com endometriose.O manejo da infertilidade na endometriose, especialmente nos casos moderado/grave (III e IV), ainda é controverso. Uma abordagem multidisciplinar é essencial para se considerar as várias opções de tratamento e proporcionar cuidados ótimos e individualizados as pacientes de acordo com diferentes parâmetros (idade, grau de dano e localização das lesões, presença ou ausência de insuficiência ovariana ou outros fatores associados à subfertilidade, fatores de infertilidade masculina no casal, etc). Em reprodução humana assistida, a resposta a hiperestimulação ovariana controlada com FSH exógeno é variável e difícil de ser prevista, podendo resultar tanto em resposta satisfatória, quanto em resposta inadequada que exige o ajuste da dose de FSH ou na síndrome de hiperestimulação ovariana, uma complicação da FIV. A identificação de pacientes com potencial para desenvolver hiper-resposta ou resposta inadequada ao tratamento padrão seria de grande auxílio clínico.Existem grupos de genes que são candidatos a afetarem a fertilidade e, consequentemente, a resposta a estimulação ovariana e aos resultados de reprodução assistida: i) Genes que afetam a função folicular por exercer um efeito hormonal - FSH, FSHR, AMH, AMHR2, ER±, ER², CYP17, CYP19, COMT, MTHFR; KiSS1, GPR54/KISS1R, GnRH e GnRHR e ii) Genes que afetam a taxa do recrutamento inicial do pool folicular primordial para o pool de folículos em crescimento - BMP15, GDF9 e FOXL2. Uma vez que estes genes são expressos durante a oogênese, suas mutações podem acarretar diversos graus de bloqueio na formação das células germinativas. No entanto, pequenas variações nesses genes (polimorfismos) poderiam determinar a variabilidade do pool folicular e assim responder pela variabilidade de resposta a estimulação ovariana controlada com FSH recombinante em tratamentos de reprodução humana assistida.Dessa forma, o objetivo do presente estudo é melhorar a compreensão de mutações e/ou polimorfismos em genes candidatos que podem ser importantes para o avanço no diagnóstico e tratamento de infertilidade em mulheres com e sem endometriose, através do sequenciamento de nova geração, correlacionando os achados aos níveis séricos de FSH, LH, estradiol, AMH e Kisspeptina e com resultados da estimulação ovariana controlada em tratamentos de reprodução assistida. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
ANDRE, GUSTAVO MENDONCA; TREVISAN, CAMILA MARTINS; PEDRUZZI, ISABELA NACIONE; MARTINS FERNANDES, RAMON FELIX; OLIVEIRA, RENATO; CHRISTOFOLINI, DENISE MARIA; BIANCO, BIANCA; BARBOSA, CAIO PARENTE. The Impact of FSHR Gene Polymorphisms Ala307Thr and Asn680Ser in the Endometriosis Development. DNA AND CELL BIOLOGY, v. 37, n. 6 APR 2018. Citações Web of Science: 5.
TREVISAN, CAMILA M.; MONTAGNA, ERIK; DE OLIVEIRA, RENATO; CHRISTOFOLINI, DENISE M.; BARBOSA, CAIO P.; CRANDALL, KEITH A.; BIANCO, BIANCA. Kisspeptin/GPR54 System: What Do We Know About Its Role in Human Reproduction?. CELLULAR PHYSIOLOGY AND BIOCHEMISTRY, v. 49, n. 4, p. 1259-1276, 2018. Citações Web of Science: 5.

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