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Mecanismos envolvidos na transição da injúria renal aguda pós-isquêmica para a doença renal crônica: contribuição da Angiotensina II e da albumina

Processo: 17/02020-0
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de maio de 2017 - 30 de setembro de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:Maria Oliveira de Souza
Beneficiário:Maria Oliveira de Souza
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Insuficiência renal crônica  Lesão renal aguda  Angiotensina II  Fisiologia renal 

Resumo

A doença renal crônica (DRC) é um problema de saúde pública caracterizado por alta morbidade e mortalidade e com enorme impacto social e econômico para o sistema de saúde. A injúria renal aguda (IRA) secundária ao processo de isquemia e reperfusão é uma das causas comuns para a progressão da DRC associada ao aumento da atividade do sistema renina-angiotensina, inflamação fibrose e consequente perda da função renal. Além disso, na progressão da DRC, a albuminúria decorrente de lesões na membrana basal glomerular (MBG), perda de podócitos e injúria tubular, torna-se um importante indicador de perda da função renal. Os mecanismos fisiopatológicos e de reparo tecidual, associados à transição da IRA para DRC, bem como os mecanismos celulares envolvidos na ação da albumina em podócitos são pouco conhecidos. Assim, a atual proposta que é composta por dois subprojetos, tem como objetivo investigar os mecanismos responsáveis pela transição da IRA pós-isquêmica para DRC, bem como a participação da angiotensina II (Ang II) via receptor AT1 e do PPAR³ (peroxisome proliferator-activated receptor gamma) respectivamente, na injúria e no reparo do tecido renal. Pretende-se, também, investigar os mecanismos pelos quais a albumina participa da injúria de podócitos. Métodos: No primeiro subprojeto, a transição da IRA para DRC será investigada em camundongos da linhagem C57BL/6J organizados em cinco grupos: 1) controle, 2) cirurgia fictícia; 3) com isquemia de 45 minutos por oclusão da artéria renal, seguida de reperfusão; 4) isquemia/reperfusão e tratados com telmisartan (antagonista do receptor AT1); 5) isquemia/reperfusão, tratados com telmisartan e GW9662 (inibidor do PPAR³). A progressão da injúria renal será avaliada nos períodos de 48 horas, 4, 14 e 28 dias após a isquemia e reperfusão renal. Neste estudo será investigada a contribuição da Ang II, do PPAR³ e das enzimas NADPH oxidases na síntese de fatores associados ao estresse de retículo endoplasmático, fatores inflamatórios, fibróticos e apoptóticos, assim como os fatores de reparo do tecido renal. No segundo subprojeto, será investigada a contribuição dos receptores megalina/cubilina na endocitose de albumina e o efeito da albumina intracelular na injúria de podócitos, considerando a participação das enzimas NADPH oxidases e do estresse de retículo endoplasmático. As metodologias aplicadas consistem de avaliação da pressão de cauda por pletismografia, clearance de creatinina, avaliação das concentrações hormonais no plasma, medidas hidroeletrolíticas por fotometria de chama e osmômetro, PCR quantitativo (qPCR) para avaliar a expressão de RNAm, Western blotting, para avaliar a expressão proteica, imuno-histoquimica e imunofluorescência para avaliar a distribuição de proteínas nas diferentes porções do tecido renal. A análise estatística dos dados será realizada por análise de variância (ANOVA) de uma ou duas vias, completamente randomizada, seguida pelo teste post-hoc de Bonferroni, realizados a partir do programa GraphPad Prism Software. Valores de p<0.05 serão considerados estatisticamente significativos e os resultados serão apresentados como um valor médio ± erro padrão. Os desafios da atual proposta serão apontar os fatores e mecanismos associados à transição da IRA pós-isquêmica para DRC, incluindo o efeito da albumina na injúria de podócitos, e propor estratégias para a prevenção e terapia dessa doença. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
GONCALVES, GUILHERME LOPES; COSTA-PESSOA, JULIANA MARTINS; THIEME, KARINA; LINS, BRUNA BEZERRA; OLIVEIRA-SOUZA, MARIA. Intracellular albumin overload elicits endoplasmic reticulum stress and PKC-delta/p38 MAPK pathway activation to induce podocyte apoptosis. SCIENTIFIC REPORTS, v. 8, DEC 20 2018. Citações Web of Science: 0.
LEITE-DELLOVA, DEISE C. A.; SZRIBER, SHIRLEY J.; MERIGHE, GIOVANA K. F.; POLIDORO, JULIANO Z.; REBOUCAS, NANCY A.; OLIVEIRA-SOUZA, MARIA; DE MELLO-AIRES, MARGARIDA. Signaling pathways involved in the rapid biphasic effect of aldosterone on Na+/H(+)exchanger in rat proximal tubule cells. JOURNAL OF STEROID BIOCHEMISTRY AND MOLECULAR BIOLOGY, v. 182, p. 87-94, SEP 2018. Citações Web of Science: 2.
CARDOSO, VANESSA GEROLDE; GONCALVES, GUILHERME LOPES; COSTA-PESSOA, JULIANA MARTINS; THIEME, KARINA; LINS, BRUNA BEZERRA; MALAVAZZI CASARE, FERNANDO AUGUSTO; DE PONTE, MARIANA CHARLEAUX; SARAIVA CAMARA, NIELS OLSEN; OLIVEIRA-SOUZA, MARIA. Angiotensin II-induced podocyte apoptosis is mediated by endoplasmic reticulum stress/PKC-delta/p38 MAPK pathway activation and trough increased Na+/H+ exchanger isoform 1 activity. BMC Nephrology, v. 19, JUL 13 2018. Citações Web of Science: 6.

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