Bases moleculares da função e da disfunção tubular renal

• Processo: 16/22140-7
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2017
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2022
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Adriana Castello Costa Girardi
• Beneficiário: Adriana Castello Costa Girardi
• Instituição Sede: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Alexandre da Costa Pereira ; Alicia Ann McDonough ; Gerhard Malnic ; Oscar Lorenzo ; Silvia Maria de Oliveira Titan ; Weverton Machado Luchi
• Auxílio(s) vinculado(s): 21/08177-3 - A empagliflozina inibe a atividade do NHE3 em túbulo proximal renal, preserva o ritmo de filtração glomerular e restaura a euvolemia em ratos não diabéticos com insuficiência cardíaca, PUB.ART; 21/03873-1 - Mecanismos antiproteinúricos e hipercalêmicos ativados pelo bloqueio duplo versus único do SRA em ratos com hipertensão renovascular, PUB.ART; 20/05338-3 - Modulação da ECA2 na hipertensão experimental e em resposta ao tratamento com IECA e BRA: potenciais implicações na gravidade e alvos terapêuticos da COVID-19, AP.R; 19/23521-2 - Interação entre a dipeptidil peptidase-4 e a Angiotensina II sobre a reabsorção de sódio mediada por NHE3 do túbulo proximal renal e regulação da pressão arterial, AP.R SPRINT
• Bolsa(s) vinculada(s): 21/14045-2 - Papel da proteína motora miosina VI na distribuição subcelular do NHE3 em túbulo proximal renal, BP.IC; 19/11944-6 - Interação entre a dipeptidil peptidase IV e o sistema renina angiotensina intra-renal sobre os níveis pressóricos e transporte de sódio ao longo do néfron, BP.DR; 20/07371-8 - Modulação da ECA2 na hipertensão experimental e em resposta ao tratamento com IECA e BRA: potenciais implicações na gravidade e alvos terapêuticos da COVID-19, BP.IC; + mais bolsas vinculadas 19/09860-9 - Potencial biomarcador e alvo terapêutico da dipeptidil peptidase IV na Doença Renal Crônica, BP.DR; 19/12315-2 - Mecanismos mediadores dos efeitos natriuréticos e anti-hipertensivos da inibição do SGLT2, BP.IC; 18/05431-3 - Mecanismos responsáveis pelos efeitos cardioprotetores dos inibidores do SGLT2: abordagem molecular, funcional e translacional, BP.PD; 18/01235-5 - Papel da proteína motora miosina IIA na reabsorção de sódio mediada pelo NHE3 em túbulo proximal renal, BP.PD; 17/13104-0 - Papel do peptídeo-1 semelhante ao glucagon na fisiopatologia da hipertensão arterial, BP.MS; 17/12877-5 - Efeito da inibição do SGLT2 sobre a regulação do NHE3 em túbulo proximal de ratos normotensos e hipertensos, BP.IC - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Insuficiência renal crônica Hipertensão Fisiologia renal Dipeptidil peptidase 4 Mapeamento de interação de proteínas Peptídeo 1 semelhante ao glucagon
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: dipeptidil peptidase IV | doença renal crônica | hipertensão arterial | Interação proteína-proteína | peptídeo-1 semelhante ao glucagon | túbulo proximal renal | Fisiologia Renal

Resumo

Em conjunto, os quatro subprojetos que compõem esta proposta buscam compreender os mecanismos moleculares envolvidos na regulação da função tubular renal, elucidar como a disfunção tubular renal pode contribuir para a fisiopatologia da hipertensão arterial (HAS) e da Doença Renal Crônica (DRC), bem como elucidar os mecanismos moleculares subjacentes às ações tubulares renais de agentes antidiabéticos. O primeiro subprojeto destina-se a definir as bases moleculares envolvidas na translocação da isoforma 3 do trocador Na+/H+ (NHE3) entre os microdomínios das microvilosidades do túbulo proximal; mecanismo de importância singular na manutenção da homeostase volêmica e pressórica. No segundo subprojeto, propomo-nos a definir as bases moleculares das ações renais endógenas e farmacológicas do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1), hormônio incretina e alvo terapêutico para o tratamento do Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2), tanto em condições fisiológicas como na HAS e no DM2. No terceiro subprojeto, pretendemos estabelecer uma relação direta entre a homeostase da glicose e a regulação do balanço de sal e do volume extracelular. Mais especificamente, testaremos a hipótese que o NHE3 e o co-transportador Na+/glicose SGLT2 interagem física e funcionalmente em túbulo proximal e que os efeitos renoprotetores e cardioprotetores associados às ações dos antidiabéticos pertencentes à classe dos inibidores do SGLT2 podem também ser decorrentes da inibição do NHE3. Finalmente, haja vista as ações renoprotetoras da inibição da DPPIV, o fato desta enzima ser altamente expressa em túbulo proximal e nossos achados recentes que a atividade da DPPIV pode ser um marcador de disfunção renal e cardíaca, investigaremos, no subprojeto 4, a possível associação da DPPIV com a progressão da doença renal e cardiovascular em pacientes com DRC. Adicionalmente, testaremos a hipótese que inibidores da DPPIV exercem ações terapêuticas num novo modelo experimental de DRC e investigaremos as vias metabólicas e enzimáticas que medeiam estas ações em células de túbulo proximal renal. O conhecimento obtido por meio deste projeto fornecerá uma maior compreensão sobre o papel dos rins na manutenção da homeostase volêmica, pressórica e glicêmica, abrangendo níveis distintos de complexidade: molecular, celular, tecidual e integrado. Ademais, nossos achados poderão viabilizar o desenvolvimento de novos procedimentos terapêuticos bem como prover bases científicas para um melhor manejo farmacológico de pacientes com HAS, DM2 e/ou DRC. (AU)

Publicações científicas

(18)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

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