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Estudos de mecanismos de ativação e ação das MMP2 e ADAM17: identificação de proteínas reguladoras, vias de produção de oxidantes, epigenética e alvos proteolíticos

Resumo

O papel de Metaloproteinases de Matriz (MMPs) na degradação e remodelamento de matriz extracelular é apenas uma faceta desta família de 27 membros descritos desde os anos 60. Uma vez ativadas, MMPs clivam substratos como proteínas de matriz, mediadores pró-inflamatórios e fatores de crescimento, que ativam diversas vias de sinalização dependentes de MAP quinases, importantes em processos como manutenção do tônus vascular, hipertrofia cardíaca e resposta à lesão. Atualmente sabe-se que a ativação de MMPs por agonistas é rápida, e ocorre via PKC, produção de oxidantes e outras MMPs (como as de membrana), mas ainda é necessário conhecer a ativação/funções especificamente de cada MMP, principalmente graças ao grande potencial terapêutico destas metaloenzimas. Além disso, já foi descrito que a MMP-7 leva ao aumento das concentrações de oxidantes, o que é algo muito importante, pois muda o paradigma a partir do qual se costuma pensar a regulação de efeitos cardiovasculares por MMPs e processos redox. Neste projeto temático objetivamos estudar o mecanismo de ação e consequências na produção de oxidantes intracelulares, regulação epigenética e identificar novos substratos, especificamente da MMP-2 e da ADAM17 no sistema cardiovascular. Para isso delineamos 4 questões principais: 1- compreender alguns dos mecanismos pelos quais a MMP-2 leva a aumento de oxidantes e como isso está associado à alteração de função vascular em células musculares lisas em cultura, em modelo ex-vivo (aorta de coelho em banho) e em Aterosclerose experimental em camundongos; 2- elucidar a ativação da ADAM17 pela tioredoxina-1 (Trx-1), tanto por interação direta entre as proteínas quanto pela regulação redox de Trx-1; 3- estudar quais alterações epigenéticas (metilação de DNA genômico) estão associadas ao aumento de expressão de MMP-2 em coração/rim de camundongos; 4- analisar os secretomas de cardiomiócitos expostos a ADAM17 ou MMP-2 para desenho das cascatas proteolíticas específicas de cada metaloproteinase. Os 4 subprojetos se interrelacionam e se complementam, tanto do ponto de vista conceitual quanto metodológico. Propomos 4 níveis de complexidade de abordagens experimentais. Os resultados aqui obtidos contribuirão para avanços no entendimento das interfaces entre processos redox e metaloproteases, bem como possibilitarão a identificação de vias ativadas especificamente por MMP-2 e ADAM17 no sistema cardiovascular, com potencial implicação no desenho de futuras intervenções. (AU)

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Publicações científicas (7)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
NASCIMENTO, GLAUCE C.; DE PAULA, BRUNA B.; GERLACH, RAQUEL F.; LEITE-PANISSI, CHRISTIE R. A. Temporomandibular inflammation regulates the matrix metalloproteinases MMP-2 and MMP-9 in limbic structures. Journal of Cellular Physiology, v. 236, n. 9, p. 6571-6580, SEP 2021. Citações Web of Science: 1.
MATA, KARINA; NOBRE, ATILA VINICIUS VITOR; FELIX SILVA, PEDRO HENRIQUE; OLIEZER, RENE SEABRA; FERNANDES, CLEVERSON; AMARAL, JEFFERSON; RAMOS, JUNIA; CONSTANTE GABRIEL DEL-ARCO, MARINA; MESSORA, MICHEL REIS; TANUS-SANTOS, JOSE EDUARDO; GERLACH, RAQUEL FERNANDA; SALVADOR, SERGIO LUIZ. A new mixed model of periodontitis-induced preeclampsia: A pilot study. JOURNAL OF PERIODONTAL RESEARCH, v. 56, n. 4, p. 726-734, AUG 2021. Citações Web of Science: 0.
MATA, KARINA; NOBRE, ATILA VINICIUS VITOR; FELIX SILVA, PEDRO HENRIQUE; OLIEZER, RENE SEABRA; FERNANDES, CLEVERSON; AMARAL, JEFFERSON; RAMOS, JUNIA; CONSTANTE GABRIEL DEL-ARCO, MARINA; MESSORA, MICHEL REIS; TANUS-SANTOS, JOSE EDUARDO; GERLACH, RAQUEL FERNANDA; SALVADOR, SERGIO LUIZ. A new mixed model of periodontitis-induced preeclampsia: A pilot study. JOURNAL OF PERIODONTAL RESEARCH, v. 56, n. 4 MAR 2021. Citações Web of Science: 0.
NASCIMENTO, GLAUCE C.; DE PAULA, BRUNA B.; GERLACH, RAQUEL F.; LEITE-PANISSI, CHRISTIE R. A. Temporomandibular inflammation regulates the matrix metalloproteinases MMP-2 and MMP-9 in limbic structures. Journal of Cellular Physiology, v. 236, n. 9 FEB 2021. Citações Web of Science: 1.
E COSTA, RUTE A. P.; GRANATO, DANIELA C.; TRINO, LUCIANA D.; YOKOO, SAMI; CARNIELLI, CAROLINA M.; KAWAHARA, REBECA; DOMINGUES, ROMENIA R.; PAULETTI, BIANCA ALVES; NEVES, LEANDRO XAVIER; SANTANA, ALINE G.; PAULO, JOAO A.; ARAGAO, ANNELIZE Z. B.; HELENO BATISTA, FERNANDA APARECIDA; MIGLIORINI FIGUEIRA, ANA CAROLINA; LAURINDO, FRANCISCO R. M.; FERNANDES, DENISE; HANSEN, HINRICH P.; SQUINA, FABIO; GYGI, STEVEN P.; PAES LEME, ADRIANA F. ADAM17 cytoplasmic domain modulates Thioredoxin-1 conformation and activity. REDOX BIOLOGY, v. 37, OCT 2020. Citações Web of Science: 0.
PRADO, ALEJANDRO F.; PERNOMIAN, LAENA; AZEVEDO, ALINE; COSTA, RUTE A. P.; RIZZI, ELEN; RAMOS, JUNIA; PAES LEME, ADRIANA F.; BENDHACK, LUSIANE M.; TANUS-SANTOS, JOSE E.; GERLACH, RAQUEL F. Matrix metalloproteinase-2-induced epidermal growth factor receptor transactivation impairs redox balance in vascular smooth muscle cells and facilitates vascular contraction. REDOX BIOLOGY, v. 18, p. 181-190, SEP 2018. Citações Web of Science: 5.
GRANATO, DANIELA C.; P. E COSTA, RUTE A.; KAWAHARA, REBECA; YOKOO, SAMI; ARAGAO, ANNELIZE Z.; DOMINGUES, ROMENIA R.; PAULETTI, BIANCA A.; HONORATO, RODRIGO V.; FATTORI, JULIANA; FIGUEIRA, ANA CAROLINA M.; OLIVEIRA, PAULO S. L.; CONSONNI, SILVIO R.; FERNANDES, DENISE; LAURINDO, FRANCISCO; HANSEN, HINRICH P.; LEME, ADRIANA F. PAES. Thioredoxin-1 Negatively Modulates ADAM17 Activity Through Direct Binding and Indirect Reductive Activity. Antioxidants & Redox Signaling, v. 29, n. 8 FEB 2018. Citações Web of Science: 0.

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