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Tolerogenic plasmacytoid dendritic cells control Paracoccidioides brasiliensis infection by inducting regulatory T cells in an IDO-dependent manner

Processo: 17/01783-0
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
Vigência: 01 de junho de 2017 - 31 de agosto de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:Flávio Vieira Loures
Beneficiário:Flávio Vieira Loures
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:14/04783-2 - Estudo da função das células dendríticas plasmocitóides e mielóides frente à infecção pelo fungo Paracoccidioides brasiliensis, AP.JP
Assunto(s):Tolerância  Linfócitos T reguladores 

Resumo

As células dendríticas plasmocitóides (pDCs), consideradas críticas para a imunidade contra vírus, foram recentemente associadas a mecanismos de defesa em infecções fúngicas. Contudo, a função imunomoduladora das pDCs em pacientes com Paracoccidiodomicose (PCM), uma infecção fúngica endêmica na América Latina, tem sido pouco estudada. Aqui, investigamos o papel das pDCs na patogênese da PCM durante a infecção de camundongos 129Sv com 1 x 106 leveduras P. brasiliensis. Experimentos in vitro mostraram que a infecção por P. brasiliensis induziu a maturação de pDCs e síntese elevada de TNF-± e IFN-². A infecção in vivo causou um influxo significativo de pDCs para os pulmões e níveis aumentados de IFNs do tipo I pulmonar. A depleção de pDCs por um anticorpo monoclonal específico resultou em uma infecção menos grave, reduzida patologia tecidual e aumento do tempo de sobrevivência de camundongos infectados. Um aumento do fluxo de macrófagos e neutrófilos e elevada presença de Linfócitos T CD4 + e CD8 + que expressam IFN-y e IL-17 nos pulmões dos camundongos pDC- depletados também foram observados. Estes achados foram concomitantes com a diminuição da frequência de células Treg e níveis reduzidos de citocinas imunorreguladoras tais como IL-10, TGF-p, IL-27 e IL-35. Importante, a infecção por P. brasilienis aumentou o número de pDCs pulmonares expressando indoleamina 2,3-dioxigenase-1 (IDO), uma enzima com propriedade imunorreguladora que foram reduzidas após a depleção de pDC. De acordo, um aumento da atividade imunogênica de pDCs foi observada quando IDO doi inibida. Em conjunto, nossos resultados sugerem que na PCM as pDCs exercem uma função tolerogênica através de um mecanismo mediada por IDO que aumenta a atividade das Treg. (AU)