Participação de receptores colinérgicos do tipo nicotínico alfa7 (alfa7nAChR) na prevenção do desenvolvimento de resistência à insulina

• Processo: 16/23484-1
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Vigência: 01 de junho de 2017 - 31 de maio de 2019
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Marcio Alberto Torsoni
• Beneficiário: Marcio Alberto Torsoni
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Aplicadas (FCA). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Limeira , SP, Brasil
• Assunto(s): Hipotálamo Obesidade Insulina
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: colinérgico | Hipotálamo | Insulina | obesidade | Sinalização | Metabolismo e Inflamação

Resumo

A resistência à insulina é definida como um estado de reduzida responsividade tecidual a níveis circulantes normais de insulina e é resultante de um processo multifatorial influenciado por fatores genéticos e ambientais. Dentre estes fatores, a inflamação crônica de baixo grau induzida pela obesidade é reconhecida como um de seus principais determinantes. De forma similar aos tecidos metabolicamente ativos dependentes de insulina, os neurônios também desenvolvem resistência à insulina, resultando em dano neuronal e subsequente disfunção neurológica, tal como déficit da função cognitiva e o desenvolvimento de demência, incluindo a doença de Alzheimer. Um possível mecanismo compartilhado entre as desordens metabólicas e cognitivas derivadas da resistência à insulina no cérebro é o processo inflamatório. A resposta inflamatória frente à presença de um patógeno (resposta imune inata) é controlada por um mecanismo que envolve o sistema nervoso central (SNC), o nervo vago, macrófagos, acetilcolina e a inibição da expressão de citocinas inflamatórias, conhecido com reflexo anti-inflamatório colinérgico (RAC). Os receptores ±7nAChR, quando estimulados pela acetilcolina, ativam a proteína STAT3 e reduzem a expressão de TNF±, diminuindo a resposta inflamatória. Entretanto, a expressão de ±7nAChR é significativamente reduzida em tecido adiposo de indivíduos obesos e em proles de mães obesas, sugerindo alguma modulação exercida por fatores associados ao desenvolvimento da obesidade. Citocinas pró-inflamatórias desempenham um papel importante no desenvolvimento de resistência à insulina tanto em tecidos periféricos como no SNC. Assim, nos parece razoável acreditar que danos no RAC, quando associados a um ambiente inflamatório, possam contribuir para o desenvolvimento de danos na sinalização hormonal. Além disso, os estudos conduzidos até o momento, embora sugiram esta relação, não investigaram o mecanismo molecular envolvido. Neste sentido, esta proposta de estudo está voltada a investigar os mecanismos que podem afetar a função da via anti-inflamatória colinérgica e sua relação, ainda pouco estudada, com o desenvolvimento de resistência à insulina. Como modelo para estudo pretendemos utilizar duas linhagens celulares, uma neuronal (GT1-7) e outra de micróglia (BV-2), e um modelo in vivo, camundongos expostos à dieta hiperlipídica. Em ambas as linhagens a proposta pretende usar um vetor plasmidial para induzir ou inibir a expressão do ±7nAChR. In vivo os estudos serão realizados em um modelo de obesidade induzida por dieta hiperlipídica (HFD) (3 dias de dieta) que nos estudos prévios mostraram apresentar significativa redução da expressão de ±7nAChR. No modelo in vitro serão realizadas as análises da eficiência da sinalização da insulina (ativação da AKT) em um ambiente pro-inflamatório após a superexpressão ou inibição da expressão de ±7nAChR. In vivo pretende-se avaliar em que tipo celular hipotalâmico o consumo de HFD por 3 dias afeta a expressão de ±7nAChR e como isso pode modular a expressão de citocinas nesta região do SNC. Do ponto de vista epigenético, pretende-se avaliar a metilação do gene CHRNA7 (responsável pela expressão de ±7nAChR) e se o ambiente inflamatório pode potencializar a metilação deste gene. (AU)

Publicações científicas

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(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

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