Resumo
A natureza nos oferece um impressionante número de diferentes tipos de peptídeos biologicamente ativos. Nos organismos multicelulares existem um grande número de diferentes tipos de peptídeos, com funções de sinalização celular, regulação fisiológica, defesa imune, regulação do crescimento, homeostasia, reprodução, neurotoxicidade, produção de dor/analgesia, inflamação, entre outras funções. Neste sentido, os venenos animais oferecem muitos exemplos entre as toxinas de serpentes, escorpiões, aranhas, insetos e organismos marinhos. No caso das toxinas de natureza peptídica, a toxicidade destes componentes inspirou o desenvolvimento de fármacos para o tratamento da dor crônica. As plantas têm oferecido importantes modelos estruturais para o desenvolvimento de novas fármacos anticâncer, e os microrganismos têm fornecido inspiração para o desenvolvimento de várias linhas de antibióticos. Dessa maneira, o objetivo do presente trabalho é desenvolver um trabalho de biodescoberta objetivando identificar em alguns espécimes da fauna de artrópodes peçonhentos, da flora e da microbiota brasileira, componentes proteopeptídicos de estrutura química e potente atividade funcional como modelo de fármacos (leads) para o desenvolvimento racional de novas medicamentos de uso terapêutico. Para isso, na detecção e isolamento serão utilizadas abordagens com diferentes tipos de cromatografias líquida de alto desempenho, e sistema LC-MS e MS/MS (ou MSn), com enfoques proteômicos e/ou peptídômicos. Os componentes identificados, terão suas estruturas químicas determinadas pelo uso de uma série de técnicas espectroscópicas tais como: espectrometria de massas de alta resolução (para o sequenciamento peptídico), análises de dicroísmo circular (CD) (no estudo das estruturas secundárias), análises de RMN (técnicas de espectroscopia bidimensional de correlação total) para determinação da estrutura terciária (para alguns peptídeos) e/ou secundária (para outros peptídeos), modelagem molecular, e simulações de dinâmica molecular. Os peptídeos cuja estrutura forem determinadas serão sintetizados em fase sólida (combinando-se uma série de diferentes estratégias experimentais) com o uso de sistema de síntese automática/robotizada. O Laboratório de Biologia Estrutural e Zooquímica do CEIS/IBRC-UNESP está equipado e tem expertise para desenvolver múltiplos processos de síntese em fase sólida para peptídeos lineares, cíclicos, com pontes dissulfeto intra/extramoleculares, e de peptídeos apresentando modificações químicas das cadeias laterais para diferentes resíduos de aminoácidos. Os peptídeos sintéticos (reproduzindo os peptídeos naturais) serão então purificados e submetidos a uma série de ensaios de atividades biológicas (desgranulação de mastócitos, libração de atividade de LDH, quimiotaxia, antibiose, antibiofilme, inibição das atividades das enzimas COX-1 e COX-2, e atividade antimitogênica, antimicrobiana, toxicidade em sistema de ensaio com insetos e peixes). Todos esses bioensaios serão realizados sem o uso de modelos animais alternativos e/ou in vitro (com o uso de culturas celulares, e de proteínas recombinantes). (AU)
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