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Estudos das isoformas da HSP70 humana residentes no citoplasma e mitocôndria e de seus oligômeros de alta massa molecular: interação com co-chaperonas e proteínas clientes

Resumo

Dentre as chaperonas moleculares destaca-se a família das Hsp70 devido ao importante papel na homeostase celular, pois elas atuam como pivô recebendo e distribuindo proteínas-cliente de e para outras chaperonas moleculares. As Hsp70 atuam no enovelamento de proteínas nascentes, na prevenção da agregação de proteínas, no encaminhamento de proteínas para organelas ou para degradação e na depuração de proteínas mal enoveladas e de agregados proteicos, entre outras. Portanto, as Hsp70 desenvolvem funções cruciais na proteostase celular. Este projeto visa aprofundar estudos do mecanismo funcional de Hsp70 humanas residentes no citoplasma celular (Hsp70-1A) e mitocôndria (mtHsp70/GRP75/HspA9/PBP74/mortalin). Em mamíferos, a mtHsp70 é também chamada de mortalina, devido ao seu envolvimento com apoptose, senescência e câncer, pois existe alteração significativa em seu nível de expressão em células tumorais, gerando grande interesse em seu estudo, inclusive como alvo para inibição farmacológica. Apesar de conhecida desde os anos 90, a produção da mortalina humana recombinante não foi possível devido a um processo de auto agregação, o que foi recentemente superado pelo grupo proponente. Entretanto, é reportado que as Hsp70 sofrem processo de auto oligomerização/agregação in vivo levando a hipótese que estes seriam depósitos celulares de Hsp70. Assim, não só a investigação da relação estrutura-função das Hsp70 monoméricas, incluindo seus fatores de regulação e interação com proteínas clientes, é de grande relevância como também o estudo dos oligômeros das Hsp70 formados in vivo. Neste contexto, este projeto objetiva: i) analisar, in vivo, a presença e funcionalidade dos oligômeros de alta massa molecular da mortalina e da Hsp70-1A; ii) avaliar o efeito, in vitro, das co-chaperonas hHep1, hGrpE#1 e hGrpE#2 sobre a mortalina e nos seus oligômeros de alta massa molecular; iii) obter e caracterizar a estrutura e função das co-chaperonas hDjA3 e hDja20 humanas, J-proteins residentes na mitocôndria, e avaliar seus efeitos sobre a mortalina monomérica e sobre os oligômeros de alta massa molecular desta e da Hsp70-1A; iv) avaliar a estrutura dos oligômeros de alta massa molecular da mortalina e Hsp70-1A por microscopia de transmissão eletrônica; v) estudar a interação da mortalina, Hsp70-1A e seus respectivos oligômeros de alta massa molecular com a proteína cliente p53 e mutantes, que estão envolvidos com a formação de células cancerígenas. Tanto a Hsp70-1A como a mortalina (que também é encontrada no citoplasma, núcleo e retículo endoplasmático) atuam sequestrando a p53 no citoplasma celular, justificando a inclusão deste objetivo na proposta. (AU)

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Publicações científicas (16)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
MELO SILVA, NOELI SOARES; DE CAMARGO RODRIGUES, LUIZ FERNANDO; DORES-SILVA, PAULO ROBERTO; MONTANARI, CARLOS ALBERTO; INACIO RAMOS, CARLOS HENRIQUE; SOUZA BARBOSA, LEANDRO RAMOS; BORGES, JULIO CESAR. Structural, thermodynamic and functional studies of human 71 kDa heat shock cognate protein (HSPA8/hHsc70). BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-PROTEINS AND PROTEOMICS, v. 1869, n. 12 DEC 2021. Citações Web of Science: 0.
DORES-SILVA, PAULO ROBERTO; RODRIGUES KIRALY, VANESSA THOMAZ; DE OLIVEIRA MORITZ, MILENE NOBREGA; BALASCO SERRAO, VITOR HUGO; SIQUEIRA DOS PASSOS, PATRICIA MARIA; SPAGNOL, VALENTINE; TEIXEIRA, FELIPE ROBERTI; GAVA, LISANDRA MARQUES; CAUVI, DAVID MARIO; INACIO RAMOS, CARLOS HENRIQUE; DE MAIO, ANTONIO; BORGES, JULIO CESAR. New insights on human Hsp70-escort protein 1: Chaperone activity, interaction with liposomes, cellular localizations and HSPA's self-assemblies remodeling. International Journal of Biological Macromolecules, v. 182, p. 772-784, JUL 1 2021. Citações Web of Science: 0.
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ROCHA, MARINA CAMPOS; MINARI, KARINE; FABRI, JOAO HENRIQUE TADINI MARILHANO; KERKAERT, JOSHUA D.; GAVA, LISANDRA MARQUES; DA CUNHA, ANDERSON FERREIRA; CRAMER, ROBERT A.; BORGES, JULIO CESAR; MALAVAZI, IRAN. Aspergillus fumigatusHsp90 interacts with the main components of the cell wall integrity pathway and cooperates in heat shock and cell wall stress adaptation. Cellular Microbiology, v. 23, n. 2 FEB 2021. Citações Web of Science: 1.
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ALVES BARBOSA, EVERTON DE ALMEIDA; SERAPHIM, THIAGO VARGAS; GANDIN, CESAR AUGUSTO; TEIXEIRA, LEILANE FERREIRA; GONCALVES DA SILVA, RONNI ANDERSON; RIGHETTO, GERMANNA L.; GONCALVES, KALIANDRA DE ALMEIDA; VASCONCELLOS, RAPHAEL DE SOUZA; ALMEIDA, MARCIA ROGERIA; SILVA JUNIOR, ABELARDO; RANGEL FIETTO, JULIANA LOPES; KOBARG, JORG; GILEADI, CARINA; MASSIRER, KATLIN B.; BORGES, JULIO CESAR; NETO, MARIO DE OLIVEIRA; BRESSAN, GUSTAVO COSTA. Insights into the full-length SRPK2 structure and its hydrodynamic behavior. International Journal of Biological Macromolecules, v. 137, p. 205-214, SEP 15 2019. Citações Web of Science: 0.
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