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Estudos das isoformas da HSP70 humana residentes no citoplasma e mitocôndria e de seus oligômeros de alta massa molecular: interação com co-chaperonas e proteínas clientes

Processo: 17/07335-9
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de agosto de 2017 - 31 de julho de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
Pesquisador responsável:Julio Cesar Borges
Beneficiário:Julio Cesar Borges
Instituição-sede: Instituto de Química de São Carlos (IQSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):18/07713-6 - Auxílio técnico ao projeto "Estudos das isoformas da HSP70 humana residentes no citoplasma e mitocôndria e de seus oligômeros de alta massa molecular: interação com co-chaperonas e proteínas clientes", BP.TT
Assunto(s):Chaperonas moleculares  Proteínas de choque térmico HSP70  Genes p53 

Resumo

Dentre as chaperonas moleculares destaca-se a família das Hsp70 devido ao importante papel na homeostase celular, pois elas atuam como pivô recebendo e distribuindo proteínas-cliente de e para outras chaperonas moleculares. As Hsp70 atuam no enovelamento de proteínas nascentes, na prevenção da agregação de proteínas, no encaminhamento de proteínas para organelas ou para degradação e na depuração de proteínas mal enoveladas e de agregados proteicos, entre outras. Portanto, as Hsp70 desenvolvem funções cruciais na proteostase celular. Este projeto visa aprofundar estudos do mecanismo funcional de Hsp70 humanas residentes no citoplasma celular (Hsp70-1A) e mitocôndria (mtHsp70/GRP75/HspA9/PBP74/mortalin). Em mamíferos, a mtHsp70 é também chamada de mortalina, devido ao seu envolvimento com apoptose, senescência e câncer, pois existe alteração significativa em seu nível de expressão em células tumorais, gerando grande interesse em seu estudo, inclusive como alvo para inibição farmacológica. Apesar de conhecida desde os anos 90, a produção da mortalina humana recombinante não foi possível devido a um processo de auto agregação, o que foi recentemente superado pelo grupo proponente. Entretanto, é reportado que as Hsp70 sofrem processo de auto oligomerização/agregação in vivo levando a hipótese que estes seriam depósitos celulares de Hsp70. Assim, não só a investigação da relação estrutura-função das Hsp70 monoméricas, incluindo seus fatores de regulação e interação com proteínas clientes, é de grande relevância como também o estudo dos oligômeros das Hsp70 formados in vivo. Neste contexto, este projeto objetiva: i) analisar, in vivo, a presença e funcionalidade dos oligômeros de alta massa molecular da mortalina e da Hsp70-1A; ii) avaliar o efeito, in vitro, das co-chaperonas hHep1, hGrpE#1 e hGrpE#2 sobre a mortalina e nos seus oligômeros de alta massa molecular; iii) obter e caracterizar a estrutura e função das co-chaperonas hDjA3 e hDja20 humanas, J-proteins residentes na mitocôndria, e avaliar seus efeitos sobre a mortalina monomérica e sobre os oligômeros de alta massa molecular desta e da Hsp70-1A; iv) avaliar a estrutura dos oligômeros de alta massa molecular da mortalina e Hsp70-1A por microscopia de transmissão eletrônica; v) estudar a interação da mortalina, Hsp70-1A e seus respectivos oligômeros de alta massa molecular com a proteína cliente p53 e mutantes, que estão envolvidos com a formação de células cancerígenas. Tanto a Hsp70-1A como a mortalina (que também é encontrada no citoplasma, núcleo e retículo endoplasmático) atuam sequestrando a p53 no citoplasma celular, justificando a inclusão deste objetivo na proposta. (AU)

Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre o auxílio:
Oportunidade de treinamento técnico em Bioquímica e Biofísica de Proteínas 

Publicações científicas (6)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
ALVES BARBOSA, EVERTON DE ALMEIDA; SERAPHIM, THIAGO VARGAS; GANDIN, CESAR AUGUSTO; TEIXEIRA, LEILANE FERREIRA; GONCALVES DA SILVA, RONNI ANDERSON; RIGHETTO, GERMANNA L.; GONCALVES, KALIANDRA DE ALMEIDA; VASCONCELLOS, RAPHAEL DE SOUZA; ALMEIDA, MARCIA ROGERIA; SILVA JUNIOR, ABELARDO; RANGEL FIETTO, JULIANA LOPES; KOBARG, JORG; GILEADI, CARINA; MASSIRER, KATLIN B.; BORGES, JULIO CESAR; NETO, MARIO DE OLIVEIRA; BRESSAN, GUSTAVO COSTA. Insights into the full-length SRPK2 structure and its hydrodynamic behavior. International Journal of Biological Macromolecules, v. 137, p. 205-214, SEP 15 2019. Citações Web of Science: 0.
MINARI, KARINE; DE AZEVEDO, ERIKA CHANG; RODRIGUES KIRALY, VANESSA THOMAZ; HELENO BATISTA, FERNANDA APARECIDA; DE MORAES, FABIO ROGERIO; DE MELO, FERNANDO ALVES; NASCIMENTO, ALESSANDRO SILVA; GAVA, LISANDRA MARQUES; INACIO RAMOS, CARLOS HENRIQUE; BORGES, JULIO CESAR. Thermodynamic analysis of interactions of the Hsp90 with adenosine nucleotides: A comparative perspective. International Journal of Biological Macromolecules, v. 130, p. 125-138, JUN 1 2019. Citações Web of Science: 0.
TIROLI-CEPEDA, ANA O.; SERAPHIM, THIAGO V.; PINHEIRO, GLAUCIA M. S.; SOUTO, DENIO E. P.; KUBOTA, LAURO T.; BORGES, JULIO C.; BARBOSA, LEANDRO R. S.; RAMOS, CARLOS H. I. Studies on the effect of the J-domain on the substrate binding domain (SBD) of Hsp70 using a chimeric human J-SBD polypeptide. International Journal of Biological Macromolecules, v. 124, p. 111-120, MAR 1 2019. Citações Web of Science: 0.
WALBERT VELOSO-SILVA, LAUDIMIR LEONARDO; DORES-SILVA, PAULO ROBERTO; BERTOLINO-REIS, DAYANE ELIARA; MORENO-OLIVEIRA, LOUIS FELLIPE; LIBARDI, SILVIA HELENA; BORGES, JULIO CESAR. Structural studies of Old Yellow Enzyme of Leishmania braziliensis in solution. Archives of Biochemistry and Biophysics, v. 661, p. 87-96, JAN 2019. Citações Web of Science: 1.
COTO, AMANDA L. S.; SERAPHIM, THIAGO V.; BATISTA, FERNANDA A. H.; DORES-SILVA, PAULO R.; BARRANCO, ANA BEATRIZ F.; TEIXEIRA, FELIPE R.; GAVA, LISANDRA M.; BORGES, JULIO C. Structural and functional studies of the Leishmania braziliensis SGT co-chaperone indicate that it shares structural features with HIP and can interact with both Hsp90 and Hsp70 with similar affinities. International Journal of Biological Macromolecules, v. 118, n. A, p. 693-706, OCT 15 2018. Citações Web of Science: 0.
SILVA, NOELI S. M.; SERAPHIM, THIAGO V.; MINARI, KARINE; BARBOSA, LEANDRO R. S.; BORGES, JULIO C. Comparative studies of the low-resolution structure of two p23 co-chaperones for Hsp90 identified in Plasmodium falciparum genome. International Journal of Biological Macromolecules, v. 108, p. 193-204, MAR 2018. Citações Web of Science: 2.

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