Epilepsias farmacorresistentes: desafios diagnósticos, estudo das comorbidades associadas e novas abordagens experimentais

• Processo: 16/17882-4
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Vigência: 01 de agosto de 2017 - 31 de julho de 2023
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina
• Pesquisador responsável: João Pereira Leite
• Beneficiário: João Pereira Leite
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Pesquisadores principais: Antonio Carlos dos Santos
• Pesquisadores associados: Ana Paula Andrade Hamad ; Carlos Gilberto Carlotti Jr ; Daniel Leite Góes Gitaí ; Helio Rubens Machado ; Jaime Eduardo Cecilio Hallak ; Jorge Eduardo Moreira ; José Eduardo Peixoto Santos ; Kette Dualibi Ramos Valente ; Maria José da Silva Fernandes ; Rafael Naime Ruggiero ; Rodrigo Neves Romcy Pereira ; Tonicarlo Rodrigues Velasco
• Auxílios(s) vinculado(s): 19/08146-0 - EMU concedido no processo 2016/17882-4: sistema multicanal de eletrofisiologia/optogenética Plexon, AP.EMU
• Bolsa(s) vinculada(s): 20/14642-8 - Avaliação da frequência de comorbidades psiquiátricas em pacientes com Epilepsia do Lobo Temporal e diferentes tipos de esclerose hipocampal, BP.IC; 20/08205-4 - Projeto de sondas neurais para registro neural: capacitando o programa EMU em estudos eletrofisiológicos de ponta, BP.TT; 20/01510-6 - Estudo do processamento neural da circuitaria meso-cortico-límbica durante o comportamento do tipo-anedônico e sua modulação pelo sistema endocanabinóide, BP.PD; + mais bolsas vinculadas 19/03445-0 - Validação comportamental de um novo modelo animal para estudo do processamento neural da controlabilidade sobre estímulos aversivos, BP.IC; 18/18014-1 - Interações entre epilepsia e plasticidade homeostática: como a recorrência das crises modula a plasticidade homeostática e como a hipofunção parvalbuminérgica influencia a indução das crises., BP.PD; 18/23644-4 - Criação e manejo de camundongos transgênicos: manipulando subtipos neuronais específicos nas epilepsias e suas comorbidades psiquiátricas, BP.TT; 18/16920-5 - Controlando células piramidais do córtex pré-frontal com optogenética: da padronização metodológica à validação imunoistoquímica e eletrofisiológica, BP.IC; 18/02303-4 - Estudo da conectividade da circuitaria meso-cortico-limbica em animais submetidos a Status epilepticus durante o desenvolvimento e sua relação com comorbidades psiquiátricas, BP.PD - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Comorbidade Optogenética Eletrofisiologia Epilepsia do lobo temporal Esclerose hipocampal
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Comorbidade psiquiátrica | deficit cognitivo | Displasia Cortical | Epilepsia do lobo temporal | optogenética | Predição de crises | Neurologia e Neurociências

Resumo

A despeito de mais de um século de avanços no tratamento farmacológico, quase metade dos pacientes com Epilepsia não consegue controle satisfatório das crises. Para alguns destes casos farmacorresistentes, a cirurgia pode ser o tratamento indicado. O sucesso cirúrgico, nestes casos, está diretamente associado à correta localização da zona epileptogênica - área do encéfalo responsável pela geração das crises - fazendo com que os exames de Ressonância Magnética (RM) e de Eletroencefalograma (EEG) sejam cruciais para a definição da região cerebral a ser removida. A Esclerose Hipocampal e as displasias corticais são os achados cirúrgicos observados na maioria dos casos de Epilepsia de difícil controle, sendo detectadas como alterações no volume e na intensidade dos diferentes sinais de RM, e padrões típicos observados nos exames de vídeo-EEG. Entretanto, mesmo com o uso de máquinas de RM de alto campo e sequências otimizadas para a confirmação diagnóstica, uma porcentagem considerável dos casos permanece sem a identificação de alterações estruturais. Como consequência, a ressecção completa da zona epileptogênica nem sempre é possível, gerando uma porcentagem significativa de pacientes com controle insatisfatório das crises. A falta de controle das crises tem grande impacto na qualidade de vida dos pacientes, uma vez que, além do impacto das crises per se, elas são acompanhadas por importantes déficits cognitivos e, em uma parcela significativa dos pacientes, por comorbidades psiquiátricas como a Depressão e a Psicose Interictal. Os avanços tecnológicos mais recentes, como máquinas de ressonância de maior campo e imagens construídas através de dados de EEG (Electrical Souce Imaging, EEG de alta densidade) são promissores para a melhor definição da zona epileptogênica. Ademais, estudos experimentais no campo da eletrofisiologia e optogenética têm contribuído para o melhor entendimento da geração e sincronização da atividade neuronal que leva à ocorrência das crises, bem como ao aparecimento de comorbidades associadas. Publicações recentes de vários centros e de nosso grupo vêm demonstrando, em pacientes com epilepsia farmacorresistente, diferentes padrões de alteração estrutural, neuroquímica e de conectividade entre estruturas cerebrais associadas às comorbidades cognitivas e psiquiátricas. Estudos desta natureza são essenciais para o desenvolvimento de futuras propostas terapêuticas para esses pacientes. Desta forma, o presente projeto temático tem como foco central as epilepsias farmacorresistentes e as consequências cognitivas e comportamentais decorrentes desta condição. Assim, os estudos propostos foram divididos em 3 grupos de projetos a saber: a) o desenvolvimento de estudos voltados a um melhor diagnóstico e tratamento de pacientes com epilepsia farmacorresistente, particularmente aqueles com exames de imagem normal, mas também aqueles com lesões identificadas por exames de neuroimagem de rotina; b) o desenvolvimento de estudos voltados à melhor caracterização das alterações estruturais e funcionais (por neuroimagem, e por abordagens neuropatológicas e moleculares) em pacientes farmacorresistentes apresentando comorbidades, particularmente aquelas relacionadas a déficits cognitivos e alterações comportamentais; e c) o desenvolvimento de estudos em modelos animais, para um melhor entendimento dos mecanismos subjacentes ao aparecimento de crises e o desenvolvimento de abordagens eletrofisiológicas e de optogenética com vistas a modular a ocorrência de crises e, eventualmente, a ocorrência de alterações comportamentais e cognitivas nestes modelos animais. (AU)

Publicações científicas

(19)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

ROSSIGNOLI, MATHEUS TEIXEIRA; LOPES-AGUIAR, CLEITON; RUGGIERO, RAFAEL NAIME; DO VAL DA SILVA, RAQUEL ARAUJO; BUENO-JUNIOR, LEZIO SOARES; KANDRATAVICIUS, LUDMYLA; PEIXOTO-SANTOS, JOSE EDUARDO; CRIPPA, JOSE ALEXANDRE; CECILIO HALLAK, JAIME EDUARDO; ZUARDI, ANTONIO WALDO; et al. SELECTIVE POST-TRAINING TIME WINDOW FOR MEMORY CONSOLIDATION INTERFERENCE OF CANNABIDIOL INTO THE PREFRONTAL CORTEX: REDUCED DOPAMINERGIC MODULATION AND IMMEDIATE GENE EXPRESSION IN LIMBIC CIRCUITS. Neuroscience, v. 350, p. 85-93, MAY 14 2017. (12/23918-0, 15/20840-9, 16/17882-4, 14/09772-9)

LOPES-AGUIAR, CLEITON; RUGGIERO, RAFAEL N.; ROSSIGNOLI, MATHEUS T.; ESTEVES, INGRID DE MIRANDA; PEIXOTO-SANTOS, JOSE EDUARDO; ROMCY-PEREIRA, RODRIGO N.; LEITE, JOAO P.. Long-term potentiation prevents ketamine-induced aberrant neurophysiological dynamics in the hippocampus-prefrontal cortex pathway in vivo. SCIENTIFIC REPORTS, v. 10, n. 1, APR 28 2020. (16/17882-4, 18/02303-4, 14/18211-0)

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SAUTE, RICARDO LUTZKY; PEIXOTO-SANTOS, JOSE EDUARDO; VELASCO, TONICARLO R.; LEITE, JOAO PEREIRA. Improving surgical outcome with electric source imaging and high field magnetic resonance imaging. SEIZURE-EUROPEAN JOURNAL OF EPILEPSY, v. 90, n. SI, p. 145-154, AUG 2021. (17/03739-8, 16/17882-4)

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FIGUEIREDO LEAL, SUENIA TIMOTHEO; SANTOS, MARCELO VOLPON; THOME, URSULA; MACHADO, HELIO RUBENS; ESCORSI-ROSSET, SARA; DOS SANTOS, ANTONIO CARLOS; WICHERT-ANA, LAURO; LEITE, JOAO PEREIRA; FRANCA FERNANDES, REGINA MARIA; SAKAMOTO, AMERIKO CEIKI; et al. Impact of epilepsy surgery on quality of life and burden of caregivers in children and adolescents. Epilepsy & Behavior, v. 106, MAY 2020. (16/17882-4)

PEIXOTO-SANTOS, JOSE EDUARDO; KANDRATAVICIUS, LUDMYLA; VELASCO, TONICARLO RODRIGUES; ASSIRATI, JOAO ALBERTO; CARLOTTI, CARLOS GILBERTO; SCANDIUZZI, RENATA CALDO; GARRIDO SALMON, CARLOS ERNESTO; DOS SANTOS, ANTONIO CARLOS; LEITE, JOAO PEREIRA. Individual hippocampal subfield assessment indicates that matrix macromolecules and gliosis are key elements for the increased T2 relaxation time seen in temporal lobe epilepsy. Epilepsia, v. 58, n. 1, p. 149-159, JAN 2017. (15/20840-9, 16/17882-4, 10/51515-2)

DO VAL-DA SILVA, RAQUEL A.; PEIXOTO-SANTOS, JOSE E.; KANDRATAVICIUS, LUDMYLA; DE ROSS, JANA B.; ESTEVES, INGRID; DE MARTINIS, BRUNO S.; ALVES, MARCELA N. R.; SCANDIUZZI, RENATA C.; HALLAK, JAIME E. C.; ZUARDI, ANTONIO W.; et al. Protective Effects of Cannabidiol against Seizures and Neuronal Death in a Rat Model of Mesial Temporal Lobe Epilepsy. FRONTIERS IN PHARMACOLOGY, v. 8, MAR 17 2017. (15/20840-9, 16/17882-4)

RUGGIERO, RAFAEL N.; ROSSIGNOLI, MATHEUS T.; DE ROSS, JANA B.; HALLAK, JAIME E. C.; LEITE, JOAO P.; BUENO-JUNIOR, LEZIO S.. Cannabinoids and Vanilloids in Schizophrenia: Neurophysiological Evidence and Directions for Basic Research. FRONTIERS IN PHARMACOLOGY, v. 8, JUN 21 2017. (12/23918-0, 16/17882-4)

DOMBROSKI, THAIS CAROLINE DALLABONA; PEIXOTO-SANTOS, JOSE EDUARDO; MACIEL, KARINA; BAQUI, MUNIRA MUHAMMAD ABDEL; VELASCO, TONICARLO RODRIGUES; SAKAMOTO, AMERICO CEIKI; ASSIRATI, JOAO ALBERTO; CARLOTTI, CARLOS GILBERTO; MACHADO, HELIO RUBENS; SOUSA, GLEICE KELLY DE; et al. Drebrin expression patterns in patients with refractory temporal lobe epilepsy and hippocampal sclerosis. Epilepsia, v. 61, n. 8, JUL 2020. (18/03677-5, 16/17882-4)

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RUGGIERO, RAFAEL N.; ROSSIGNOLI, MATHEUS T.; LOPES-AGUIAR, CLEITON; LEITE, JOAO P.; BUENO-JUNIOR, LEZIO S.; ROMCY-PEREIRA, RODRIGO N.. Lithium modulates the muscarinic facilitation of synaptic plasticity and theta-gamma coupling in the hippocampal-prefrontal pathway. Experimental Neurology, v. 304, p. 90-101, JUN 2018. (05/56447-7, 09/54410-0, 08/57413-7, 16/17882-4)

LOPES BORN, JOAO PAULO; MATOS, HELOISA DE CARVALHO; DE ARAUJO, MYKAELLA ANDRADE; CASTRO, OLAGIDE WAGNER; DUZZIONI, MARCELO; PEIXOTO-SANTOS, JOSE EDUARDO; LEITE, JOAO PEREIRA; GARCIA-CAIRASCO, NORBERTO; PACO-LARSON, MARIA LUISA; GOES GITAI, DANIEL LEITE. Using Postmortem hippocampi tissue can interfere with differential gene expression analysis of the epileptogenic process. PLoS One, v. 12, n. 8, AUG 4 2017. (15/20840-9, 16/17882-4)

PEIXOTO-SANTOS, JOSE EDUARDO; DRUMOND DE CARVALHO, LUCIANA ESTEFANI; KANDRATAVICIUS, LUDMYLA; BESERRA DINIZ, PAULA REJANE; SCANDIUZZI, RENATA CALDO; CORAS, ROLAND; BLUEMCKE, INGMAR; ASSIRATI, JOAO ALBERTO; CARLOTTI, CARLOS GILBERTO; MARCONATO SIMOES MATIAS, CAIO CESAR; et al. Manual Hippocampal Subfield Segmentation Using High-Field MRI: Impact of Different Subfields in Hippocampal Volume Loss of Temporal Lobe Epilepsy Patients. FRONTIERS IN NEUROLOGY, v. 9, NOV 20 2018. (17/03739-8, 15/20840-9, 16/17882-4)

BUENO-JUNIOR, LEZIO S.; RUGGIERO, RAFAEL N.; ROSSIGNOLI, MATHEUS T.; DEL BEL, ELAINE A.; LEITE, JOAO P.; UCHITEL, OSVALDO D.. Acetazolamide potentiates the afferent drive to prefrontal cortex in vivo. PHYSIOLOGICAL REPORTS, v. 5, n. 1, JAN 2017. (12/23918-0, 12/06123-4, 16/17882-4)

RUGGIERO, RAFAEL NAIME; ROSSIGNOLI, MATHEUS TEIXEIRA; MARQUES, DANILO BENETTE; DE SOUSA, BRUNO MONTEIRO; ROMCY-PEREIRA, RODRIGO NEVES; LOPES-AGUIAR, CLEITON; LEITE, JOAO PEREIRA. Neuromodulation of Hippocampal-Prefrontal Cortical Synaptic Plasticity and Functional Connectivity: Implications for Neuropsychiatric Disorders. FRONTIERS IN CELLULAR NEUROSCIENCE, v. 15, OCT 11 2021. (20/01510-6, 16/17882-4, 18/02303-4)

PEIXOTO-SANTOS, JOSE EDUARDO; VELASCO, TONICARLO R.; CARLOTTI, CARLOS GILBERTO; ASSIRATI, JOAO ALBERTO; DE SOUZA E REZENDE, GUSTAVO HENRIQUE; KOBOW, KATJA; CORAS, ROLAND; BLUMCKE, INGMAR; GARRIDO SALMON, CARLOS ERNESTO; DOS SANTOS, ANTONIO CARLOS; et al. Histological correlates of hippocampal magnetization transfer images in drug-resistant temporal lobe epilepsy patients. NEUROIMAGE-CLINICAL, v. 28, 2020. (16/17882-4, 15/20840-9)