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Estudo dos mecanismos de resistência adquirida a hormonioterapia em pacientes com câncer de mama metastático

Processo: 16/05375-0
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de agosto de 2017 - 31 de julho de 2019
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Pesquisador responsável:Fabiana Bettoni
Beneficiário:Fabiana Bettoni
Instituição-sede: Hospital Sírio-Libanês. Sociedade Beneficente de Senhoras (SBSHSL). São Paulo , SP, Brasil
Pesq. associados:Anamaria Aranha Camargo ; Franciele Hinterholz Knebel ; Pedro Alexandre Favoretto Galante
Assunto(s):Neoplasias mamárias  Metástase neoplásica  Células neoplásicas circulantes  Receptores estrogênicos  Receptor alfa de estrogênio  Inibidores da aromatase  Mutação 

Resumo

Aproximadamente 70% dos tumores de mama expressam o receptor de estrógeno ± (RE) e a grande maioria desses tumores respondem bem a terapia anti-estrogênica com drogas capazes de inibir a produção de estrógeno (inibidores de aromatase) ou atuar diretamente no receptor (moduladores (SERMs) ou bloqueadores (SERDs) do receptor). No entanto, uma fração significativa das pacientes com boa resposta inicial a terapia anti-estrogênica desenvolve doença metastática após exposição prolongada a essas drogas. E mesmo as pacientes com doença metastática que respondem inicialmente a terapia anti-estrogênica invariavelmente progridem com o aparecimento de resistência e desenvolvimento de doença hormônio independente. Mutações ativadoras no gene ESR-1, que codifica o receptor de estrógeno, foram recentemente descritas em tumores avançados de mama RE positivos resistentes a terapia anti-estrogênica, em especial em lesões metastáticas de pacientes submetidas ao tratamento com inibidores de aromatase. Estas mutações estão frequentemente localizadas no domínio de ligação ao ligante (LBD) resultando em uma ativação constitutiva do receptor independentemente da presença do ligante explicando, dessa forma, a resistência adquirida ao tratamento hormonal. Estudos recentes descreveram a detecção de mutações em ESR-1 no DNA tumoral circulante de pacientes com câncer de mama metastático, reafirmando o estabelecimento de uma relação causal entre a presença das mutações em ESR-1 e a resistência adquirida a terapia com inibidores de aromatase. Além disso, foi demonstrado que as biópsias líquidas podem ser utilizadas para detecção de mutações em ESR-1 antes da detecção clínica da progressão da doença durante a hormonioterapia e que estas mutações permanecem detectáveis no DNA circulante por meses ou até anos após o término da terapia com inibidores de aromatase. É notável que estes trabalhos avaliaram a presença de mutações previamente conhecidas em ESR-1, especificamente nos códons 536, 537 e 538, tendo sido detectadas em apenas 20% das amostras de ctDNA de pacientes com câncer de mama metastático que apresentaram progressão da doença após tratamento com inibidores de aromatase. Com base nestas observações, questionamos então a possível presença de outras mutações em ESR-1 que poderiam estar associadas a resistência adquirida a terapia anti-estrogênica nos 80% restante dos casos. E, ainda mais, dentre os casos negativos, se existiria a associação da resistência ao tratamento hormonal com mutações em algum outro gene. Para responder estas questões, pretendemos avaliar a presença de mutações em ESR-1 no DNA tumoral circulante de pacientes com câncer de mama metastático RE positivo tratadas com terapia anti-estrogênica e que tenham apresentado falha terapêutica. Nos casos em que não forem detectadas mutações em ESR-1, as amostras de plasmas serão analisadas através de metodologia mais abrangente que permite a detecção de alterações genéticas não conhecidas previamente através do sequenciamento direto do DNA tumoral presente no plasma da paciente. Este estudo permitirá uma melhor caracterização da associação entre a presença de mutações no gene ESR-1 e a resistência adquirida a hormonioterapia bem como a caracterização de novos mecanismos de resistência associados ao uso destas drogas. (AU)