DNA mitocondrial: mecanismos de manutenção de sua estabilidade e impacto em doenças

• Processo: 17/04372-0
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2017
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2023
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Mutagênese
• Pesquisador responsável: Nadja Cristhina de Souza Pinto
• Beneficiário: Nadja Cristhina de Souza Pinto
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores principais: Cláudia Ferreira da Rosa Sobreira ; Marcos Túlio de Oliveira ; Rodolfo Borges dos Reis
• Pesquisadores associados: Cláudia Ferreira da Rosa Sobreira ; Marcos Roberto Chiaratti ; Marcos Túlio de Oliveira ; Rodolfo Borges dos Reis
• Auxílio(s) vinculado(s): 17/25916-9 - Disfunções mitocondriais e danos ao DNA do oócito: implicações para a fertilidade, AV.EXT; 17/22168-1 - EMU concedido no processo 2017/04372-0, equipamento Sistema de PRC Digital e acessórios, AP.EMU
• Bolsa(s) vinculada(s): 22/02482-1 - Impactos da metilação do DNA mitocondrial na via P53/Pgc1-alfa/Nrf1 em um contexto de desbalanço redox, BP.DD; 22/01155-7 - Estudo da sinalização redox mediada por H2O2 mitocondrial em modelos deficientes de XPC, BP.PD; 22/11964-0 - Herança materna de anormalidades em mitocôndrias e retículo endoplasmático, BP.IC; + mais bolsas vinculadas 22/09281-1 - Determinação da taxa de mutações na progênie de fêmeas murinas com deficiência oócito-específica de Rad51, BP.IC; 21/11123-2 - Estudo da mutagênese mitocondrial induzida por peróxido de hidrogênio e metil-metanosulfonato em fibroblastos de camundongos, BP.MS; 22/03395-5 - Consumo de oxigênio mitocondrial no sistema nervoso central e musculatura de drosófilas mutantes para Twinkle, BP.IC; 21/04835-6 - Papel da interação mitocôndria-retículo endoplasmático na herança materna de síndromes metabólicas, BP.IC; 21/05116-3 - Estudo do papel de TFAM na modulação da atividade de DNA polimerase gamma por p53, BP.PD; 18/26555-2 - Estudo do papel da DNA polimerase eta nas respostas celulares e carcinogênese induzida por luz ultravioleta A, BP.PD; 18/24977-7 - Avaliação da heterogeneidade do genoma mitocondrial no carcinoma renal de células claras., BP.PD; 18/23744-9 - Investigação do papel de alquiladenina DNA glicosilase (AAG) no reparo de bases alquiladas no DNA mitocondrial de camundongos, BP.MS; 19/00480-9 - Bolsa de Treinamento Técnico TT-3, Laboratório de Genética Mitocondrial Dedicação: 20 h semanais, 24 meses, BP.TT; 18/20028-0 - A deficiência autofágica acentua o acúmulo de DNA mitocondrial NZB no fígado?, BP.IC; 18/07700-1 - Estudo do papel de TFAM na modulação da atividade de DNA polimerase gamma por p53, BP.PD; 18/06119-3 - O nocaute do Mfn1 no oócito bloqueia a foliculogênese em camundongos por inibir a via PI3K-Akt, BP.IC; 18/04471-1 - Localização mitocondrial de componentes do complexo MRN em células de mamíferos, BP.IC; 18/04443-8 - Papel da proteína TFAM na proteção do DNA mitocondrial contra lesões, BP.DD - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Neoplasias renais Infertilidade feminina Reparo do DNA DNA mitocondrial Mitocôndrias
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: carcinoma renal | Infertilidade feminina | intolerância ao exercício | Mutagênese | reparo de DNA mitocondrial | replicação de DNA mitocondrial | reparo de DNA

Resumo

Mitocôndrias desempenham papeis fundamentais tanto no metabolismo energético quanto em sinalização em células eucarióticas. Essas organelas são responsáveis pela produção de ATP, e desempenham funções centrais na sinalização redox, homeostase de cálcio e sinalização apoptótica. Um aspecto particular da biologia mitocondrial é que essas organelas contêm um genoma próprio, independente do genoma nuclear. Em humanos, o genoma mitocondrial (mtDNA) contem 16.569 pares de bases e codifica 13 proteínas, 2 rRNAs e 22 tRNAs. A estabilidade do mtDNA é essencial para a integridade funcional da organela e da célula, e mutações nesse genoma estão associadas com várias doenças. No entanto, o genoma mitocondrial está exposto a vários agentes genotóxicos, incluindo espécies reativas de oxigênio geradas normalmente como subprodutos do transporte de elétrons durante a fosforilação oxidativa. De fato, o mtDNA acumula lesões de DNA em níveis maiores do que o genoma nuclear. Desta forma, o entendimento dos mecanismos envolvidos na manutenção da estabilidade genética e funcional do mtDNA é fundamental para a melhor compreensão de processos fisiológicos e/ou patológicos. Esse projeto é subdivido em 5 subprojetos que abordam desde aspectos moleculares dos mecanismos de manutenção da integridade do mtDNA até a relevância funcional desses em patologias humanas. Esses são: 1) estudo dos mecanismos moleculares de reparo de DNA em mitocôndrias de mamíferos; 2) estudo do papel de proteínas de replicação na estabilidade do mtDNA; 3) estudo do papel de Rad51 mitocondrial na linhagem germinativa feminina e na fertilidade; 4) estudo da heterogeneidade do mtDNA em carcinoma renal; e 5) investigação de defeitos na manutenção do mtDNA em pacientes com intolerância ao exercício. Os resultados obtidos aqui devem avançar significativamente o entendimento molecular dos mecanismos de manutenção da estabilidade genômica em mitocôndrias, bem como da participação de alterações nessas vias em processos patológicos, e assim podem contribuir para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas ou preventivas. (AU)

Publicações científicas

(26)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

MORI, MATEUS PRATES; DE SOUZA-PINTO, NADJA CRISTHINA. Role of mitochondrial dysfunction in the pathophysiology of DNA repair disorders. Cell Biology International, v. 42, n. 6, SI, p. 643-650, JUN 2018. (17/04372-0, 16/15407-7)

MORI, MATEUS PRATES; DE SOUZA-PINTO, NADJA CRISTHINA. PPRC1, but not PGC-1 alpha, levels directly correlate with expression of mitochondrial proteins in human dermal fibroblasts. GENETICS AND MOLECULAR BIOLOGY, v. 43, n. 1, 2020. (16/15407-7, 17/04372-0, 10/51906-1)

OLIVEIRA, MARCOS T.; PONTES, CAROLINA DE BOVI; CIESIELSKI, GRZEGORZ L.. Roles of the mitochondrial replisome in mitochondrial DNA deletion formation. GENETICS AND MOLECULAR BIOLOGY, v. 43, n. 1, 1, 2020. (17/04372-0, 14/02253-6)

GARCIA, BRUNA M.; MACHADO, THIAGO S.; CARVALHO, KAREN F.; NOLASCO, PATRICIA; NOCITI, RICARDO P.; DEL COLLADO, MAITE; CAPO BIANCO, MARIA J. D.; GREJO, MATEUS P.; AUGUSTO NETO, JOSE DJACI; SUGIYAMA, FABRICIA H. C.; et al. Mice born to females with oocyte-specific deletion of mitofusin 2 have increased weight gain and impaired glucose homeostasis. MOLECULAR HUMAN REPRODUCTION, v. 26, n. 12, p. 938-952, DEC 2020. (10/51906-1, 17/05899-2, 17/04372-0, 18/20028-0, 18/06119-3, 16/11935-9, 09/54035-4, 12/50231-6, 16/11942-5)

CHIARATTI, MARCOS R.; CHINNERY, PATRICK F.. Modulating mitochondrial DNA mutations: factors shaping heteroplasmy in the germ line and somatic cells. PHARMACOLOGICAL RESEARCH, v. 185, p. 17-pg., 2022-11-01. (20/15412-6, 17/04372-0)

ZUCCOLOTTO-DOS-REIS, FELIPPE HENRIQUE; ANDRIAO ESCARSO, SILVIA HELENA; ARAUJO, JACKELINE SOUZA; ESPREAFICO, ENILZA MARIA; ALBERICI, LUCIANE CARLA; DA ROSA SOBREIRA, CLAUDIA FERREIRA. Acetyl-CoA-driven respiration in frozen muscle contributes to the diagnosis of mitochondrial disease. EUROPEAN JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION, v. 51, n. 9, SEP 2021. (17/04372-0, 16/23509-4, 16/10862-8)

ERTUZUN, TUGCE; SEMERCI, ASLI; CAKIR, MEHMET EMIN; EKMEKCIOGLU, AYSEGUL; GOK, MEHMET OGUZ; SOLTYS, DANIELA T.; DE SOUZA-PINTO, NADJA C.; SEZERMAN, UGUR; MUFTUOGLU, MELTEM. Investigation of base excision repair gene variants in late-onset Alzheimer's disease. PLoS One, v. 14, n. 8, AUG 15 2019. (17/04372-0, 10/51906-1)

FREIRE, T. S.; MORI, M. P.; MIRANDA, J. N. F. A.; MUTA, L. Y. M.; MACHADO, F. T.; MORENO, N. C.; SOUZA-PINTO, N. C.. Increased H2O2 levels and p53 stabilization lead to mitochondrial dysfunction in XPC-deficient cells. Carcinogenesis, v. 42, n. 11, p. 1380-1389, NOV 2021. (17/04372-0, 18/04471-1, 10/51906-1, 18/26555-2, 19/00480-9, 16/15407-7)

GARCIA, GEOVANA; OLIVEIRA, MARCOS. Alternative Oxidase Confers Thermogenesis and Increased Growth to Drosophila Larvae under Severe Cold Stress. FASEB JOURNAL, v. 35, p. 2-pg., 2021-05-01. (17/04372-0, 14/02253-6)

MACHADO, THIAGO S.; MACABELLI, CAROLINA H.; DEL COLLADO, MAITE; MEIRELLES, V, FLAVIO; GUIMARAES, FRANCISCO E. G.; CHIARATTI, MARCOS R.. Evidence of Selection Against Damaged Mitochondria During Early Embryogenesis in the Mouse. FRONTIERS IN GENETICS, v. 11, JUL 15 2020. (12/50231-6, 13/13869-5, 09/54035-4, 12/12951-7, 17/05899-2, 17/04372-0)

DOS SANTOS, ANGELICA C.; JOAQUIM, DANIEL C.; NOCITI, RICARDO P.; MACABELLI, CAROLINA H.; SAMPAIO, RAFAEL V.; OLIVEIRA, ALINE S.; PITA, MAICO O.; DE OLIVEIRA, ROBINSON A. M.; DA SILVEIRA, JULIANO C.; MEIRELLES, FLAVIO V.; et al. Micro-vibration results in vitro-derived bovine blastocysts with greater cryotolerance, epigenetic abnormalities, and a massive transcriptional change. Theriogenology, v. 196, p. 13-pg., 2023-01-15. (17/04372-0, 12/50231-6, 20/15412-6)

MORI, MATEUS PRATES; DE SOUZA-PINTO, NADJA CRISTHINA. PPRC1, but not PGC-1 alpha, levels directly correlate with expression of mitochondrial proteins in human dermal fibroblasts. GENETICS AND MOLECULAR BIOLOGY, v. 43, p. 10-pg., 2020-01-01. (16/15407-7, 10/51906-1, 17/04372-0)

OLIVEIRA, MARCOS T.; PONTES, CAROLINA DE BOVI; CIESIELSKI, GRZEGORZ L.. Roles of the mitochondrial replisome in mitochondrial DNA deletion formation. GENETICS AND MOLECULAR BIOLOGY, v. 43, n. 1, p. 16-pg., 2020-01-01. (14/02253-6, 17/04372-0)

MATEUS PRATES MORI; NADJA CRISTHINA DE SOUZA-PINTO. PPRC1, but not PGC-1α, levels directly correlate with expression of mitochondrial proteins in human dermal fibroblasts. GENETICS AND MOLECULAR BIOLOGY, v. 43, n. 1, 2020-07-03. (17/04372-0, 16/15407-7, 10/51906-1)

RODRIGUES, ANA PAULA; GOFFART, STEFFI; OLIVEIRA, MARCOS. Distinct Roles of the Mitochondrial DNA Helicase Twinkle in Drosophila Neurons and Muscles. FASEB JOURNAL, v. 35, p. 1-pg., 2021-05-01. (14/02253-6, 17/04372-0)

RODRIGUES, ANA P. C.; NOVAES, AUDREY C.; CIESIELSKI, GRZEGORZ L.; OLIVEIRA, MARCOS T.. Mitochondrial DNA maintenance in Drosophila melanogaster. BIOSCIENCE REPORTS, v. 42, n. 11, p. 19-pg., 2022-11-01. (21/06711-2, 17/04372-0)

MORI, MATEUS PRATES; DE SOUZA-PINTO, NADJA CRISTHINA. Role of mitochondrial dysfunction in the pathophysiology of DNA repair disorders. Cell Biology International, v. 42, n. 6, p. 8-pg., 2018-06-01. (16/15407-7, 17/04372-0)

TOLEDO, GABRIELA F.; NAGAMINE, MARCIA K.; NOWOSH, VICTOR; MACHADO, FELIPPE T.; MASSOCO, CRISTINA O.; SOUZA-PINTO, NADJA C.; DAGLI, MARIA L. Z.. Antineoplastic effects of sodium dichloroacetate and omeprazole, alone or in combination, on canine oral mucosal melanoma cells. FRONTIERS IN VETERINARY SCIENCE, v. 10, p. 11-pg., 2023-07-13. (14/04819-7, 17/04372-0, 18/16515-3)

MARCOS T. OLIVEIRA; LUCAS ANHEZINI; HELENA M. ARAUJO; MARCUS F. OLIVEIRA; CARLOS A. COUTO-LIMA. Boosting life sciences research in Brazil: building a case for a local Drosophila stock center. GENETICS AND MOLECULAR BIOLOGY, v. 47, n. 1, 2024-02-19. (17/04372-0, 21/06711-2, 22/05632-4, 14/02253-6)

TOSTES, KATIANE; DOS SANTOS, ANGELICA C.; ALVES, LINDOMAR O.; BECHARA, LUIZ R. G.; MARASCALCHI, RACHEL; MACABELLI, CAROLINA H.; GREJO, MATEUS P.; FESTUCCIA, WILLIAM T.; GOTTLIEB, ROBERTA A.; FERREIRA, JULIO C. B.; et al. Autophagy deficiency abolishes liver mitochondrial DNA segregation. AUTOPHAGY, v. 18, n. 10, p. 12-pg., 2022-02-27. (19/25049-9, 16/07868-4, 17/04372-0, 18/20028-0, 17/05899-2, 12/50231-6, 20/15412-6)

CARVALHO, KAREN F.; MACHADO, THIAGO S.; GARCIA, BRUNA M.; ZANGIROLAMO, AMANDA F.; MACABELLI, CAROLINA H.; SUGIYAMA, FABRICIA H. C.; GREJO, MATEUS P.; NETO, J. DJACI AUGUSTO; TOSTES, KATIANE; RIBEIRO, FERNANDA K. S.; et al. Mitofusin 1 is required for oocyte growth and communication with follicular somatic cells. FASEB JOURNAL, v. 34, n. 6, APR 2020. (12/50231-6, 16/11935-9, 09/54035-4, 13/08135-2, 17/04372-0, 16/11942-5, 16/07868-4)

ZHANG, HAIXIN; ESPOSITO, MARCO; PEZET, MIKAEL G.; ARYAMAN, JUVID; WEI, WEI; KLIMM, FLORIAN; CALABRESE, CLAUDIA; BURR, STEPHEN P.; MACABELLI, CAROLINA H.; VISCOMI, CARLO; et al. Mitochondrial DNA heteroplasmy is modulated during oocyte development propagating mutation transmission. SCIENCE ADVANCES, v. 7, n. 50, DEC 2021. (17/04372-0, 16/07868-4)

BATALHA, CAIO M. P. F.; VERCESI, ANIBAL EUGENIO; SOUZA-PINTO, NADJA C.. The Many Roles Mitochondria Play in Mammalian Aging. Antioxidants & Redox Signaling, JAN 2022. (17/04372-0, 17/17728-8)

ABRANTES, ALINE B. DE P.; DIAS, GUSTAVO C.; SOUZA-PINTO, NADJA C.; BAPTISTA, MAURICIO S.. p53-Dependent and p53-Independent Responses of Cells Challenged by Photosensitization. Photochemistry and Photobiology, v. 95, n. 1, p. 355-363, JAN 2019. (14/18123-4, 10/51906-1, 17/04372-0, 12/50680-5, 13/07937-8)

GARCIA, GEOVANA S.; OTHONICAR, MURILO F.; OLIVEIRA, MARCOS T.; COUTO-LIMA, CARLOS A.. An Affordable and Efficient ``Homemade{''} Platform for Drosophila Behavioral Studies, and an Accompanying Protocol for Larval Mitochondrial Respirometry. JOVE-JOURNAL OF VISUALIZED EXPERIMENTS, n. 175, SEP 2021. (14/02253-6, 17/04372-0)

OLIVEIRA, MARCOS; CAMARGO, ANDRE; GARCIA, GEOVANA; OTHONICAR, MURILO; SAARI, SINA; MARTINS, AILTON; CHIODA, MARINA; JACOBS, HOWARD; DUFOUR, ERIC. Effects of Diet on the Developmental Metabolism of Drosophila Expressing the Ciona intestinalis Alternative Oxidase. FASEB JOURNAL, v. 35, p. 2-pg., 2021-05-01. (14/02253-6, 17/04372-0)