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Interações entre inflamação e obesidade: mecanismos pelos quais o processo inflamatório influencia a adipogênese e as complicações da obesidade

Processo: 17/05232-8
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de setembro de 2017 - 28 de fevereiro de 2019
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Heraldo Possolo de Souza
Beneficiário:Heraldo Possolo de Souza
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Pesq. associados: Mauro Figueiredo Carvalho de Andrade ; Thais Martins de Lima Salgado
Assunto(s):Obesidade  Adipogenia  Linfedema  Tecido adiposo branco  Mediadores da inflamação  Citocinas  Sepse 

Resumo

Obesidade e suas comorbidades são responsáveis por uma grande porcentagem de óbitos em todo o mundo. Existem evidências sólidas de que as complicações da obesidade, como o diabetes tipo 2 e a dislipidemia podem ser atribuídas, ao menos parcialmente, à resposta inflamatória que ocorre dentro do tecido adiposo. No entanto, existem alguns aspectos dessas interações entre obesidade e inflamação que ainda estão pouco claras. Assim, apresentamos dois subprojetos que abordam questões específicas relacionadas à correlação entre obesidade e inflamação. No subprojeto #1 o objetivo é determinar os mecanismos moleculares e celulares pelos quais a obstrução linfática leva à formação de tecido adiposo em rabos de camundongo. Aperfeiçoamos em nosso laboratório um modelo experimental de adipogênese em camundongos. Os vasos linfáticos da cauda são ligados e, após seis semanas, na porção distal ocorre formação de grane quantidade de adipócitos em uma área onde não existiam. A porção proximal da ligadura continua sem tecido adiposo e serve como controle. Para se determinar os mecanismos pelos quais a estase linfática induz a formação de tecido adiposo, serão determinadas temporalmente (2, 4 e 6 semanas após a ligadura) as concentrações locais de adipocinas, citocinas inflamatórias, receptores nucleares (PPARs, CREB, etc.) e fatores de crescimento, tanto por PCR quantitativa quanto por imunohistoquímica. Para se estabelecer uma relação causal entre mediadores inflamatórios e a adipogênese, vias inflamatórias ou metabólicas serão bloqueadas ou estimuladas farmacologicamente e serão usados camundongos transgênicos com deficiências em vias específicas, como óxido nítrico sintase, interleucina 6 e PGC-1s.No subprojeto #2, nosso objetivo é determinar as alterações metabólicas e inflamatórias que ocorrem em animais que sobreviveram a um insulto inflamatório agudo (como um quadro séptico), particularmente no tecido adiposo branco visceral e subcutâneo, no fígado e músculo esquelético. Para alcançar este objetivo, animais tornados obesos por aumento da ingesta calórica serão submetidos a uma agressão inflamatória grave. Será induzido um quadro de sepse nesses animais através da punção e ligadura do ceco. Os animais sobreviventes (a lesão será calibrada para uma mortalidade de 30 %) serão avaliados temporalmente para seus parâmetros metabólicos (peso, glicemia, tolerância à glicose) e inflamatórios sistêmicos (marcadores inflamatórios circulantes como citocinas) e locais em tecido adiposo visceral e subcutâneo, fígado e músculo esquelético (infiltrado de células do sistema imune, citocinas, quimiocinas, moléculas de adesão). Ambos os subprojetos possuem o potencial de gerarem conhecimentos translacionais, relevantes tanto para a melhor compreensão dessas doenças que se desenvolvem através da desregulação das vias de sinalização do metabolismo e inflamação, quanto de novos alvos terapêuticos para essas doenças. (AU)

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