Programação oncotoxicológica pela exposição materna à mistura de diferentes ftalatos: efeito multigeracional sobre a próstata de ratos e aspectos gênicos e epigenéticos relacionados com o adenocarcinoma prostático

• Processo: 17/08306-2
• Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Vigência: 01 de setembro de 2017 - 31 de agosto de 2019
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
• Pesquisador responsável: Wellerson Rodrigo Scarano
• Beneficiário: Wellerson Rodrigo Scarano
• Instituição-sede: Instituto de Biociências (IBB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu , SP, Brasil
• Pesq. associados: Bruno Evaristo de Almeida Fantinatti ; Robson Francisco Carvalho
• Auxílios(s) vinculado(s): 18/50002-3 - A collaborative study between Brazilian and US scientists: the effects of environmental chemical exposures on reproduction, AP.R SPRINT
• Assunto(s): Oncologia experimental Ecotoxicologia Neoplasias experimentais Adenocarcinoma Próstata MicroRNAs Ácidos ftálicos

Resumo

A incidência de doenças crônicas como o diabetes e a obesidade, bem como de doenças genéticas como o câncer, tem aumentado nas últimas décadas em decorrência de diversos fatores sócio-econômicos e ambientais que parecem interferir no desenvolvimento, incidência e prognóstico dessas afecções. Com relação ao câncer, o fator temporal distancia em até 50-60 anos as etapas de iniciação e progressão tumoral, e dessa forma a manifestação do câncer pode ocorrer muitos anos após o contato com um possível fator etiológico. Assim, o interesse por fatores ambientais que interfiram no desenvolvimento intra-uterino e promovam alterações morfofuncionais, genéticas e epigenéticas transitórias ou permanentes, incluindo as que podem ser transmitidas aos descendentes, configuram uma área denominada programação fetal toxicológica. A literatura tem demonstrado que algumas substâncias tóxicas têm a capacidade de aumentar a susceptibilidade ao câncer, criando uma perspectiva científica de grande interesse ao nosso grupo que denominamos oncotoxicologia. Os ftalatos representam um grupo de substâncias utilizadas na indústria e são encontrados em diferentes concentrações na urina e no plasma de seres humanos. Assim, o objetivo desse estudo será o de investigar se a exposição gestacional e lactacional a diferentes concentrações de uma mistura de ftalatos é capaz de modificar a morfologia da próstata de ratos, bem como alterar a expressão de mRNAs e miRNAs nas gerações F1 e F2, e ainda, verificar se essas alterações tem relação com alterações observadas em tumores prostáticos de roedores e humanos através de análise de dados moleculares depositados em plataformas como por exemplo, o TCGA (The Cancer Genome Atlas -Cancer Genome). Para alcançar esse objetivo, ratos machos da linhagem Fischer344 da geração F1 de mães expostas do dia gestacional 12 (DG12) ao dia pós-natal 21 (DPN21) serão eutanasiados no DPN22 e DPN120. Animais machos da geração F1 serão acasalados com fêmeas não expostas e os seus descendentes (F2) serão eutanasiados no DPN22 para as mesmas análises A próstata ventral (F1 e F2) será coletada para a análise morfológica e molecular (transcriptoma e miRNoma) por sequenciamento de última geração (HigSeq-2000 Illumina) e RTqPCR para validação de alvos. As mães expostas serão aleatoriamente divididas em 4 grupos experimentais: controle (veículo); 20 µg/kg/dia, 200 µg/kg/dia, 200 mg/kg/dia) e receberão as respectivas doses da mistura por gavagem na seguinte proporção: 19% DEHP (Bis(2-ethylhexyl) phthalate), 36% DEP (Diethylphthalate), 15% DBP (Di-n-butilphthalate), 10% DiBP (DiisobutylPhthalate), 8% BBzP (Butylbenzylphthalate), and 10% DiNP (Diisononylphthalate). A mistura foi baseada na composição de ftalatos detectados em amostras de urina de mulheres grávidas em Illinois (EUA). Após as análises propostas, os dados serão integrados e comparados entre os grupos experimentais e relacionados com os dados para adenocarcinoma prostático em bases de dados disponíveis na literatura e fragmentos de adenocarcinoma prostático em ratos. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

SCARANO, WELLERSON R.; BEDRAT, AMINA; ALONSO-COSTA, LUIZ G.; AQUINO, ARIANA M.; FANTINATTI, BRUNO E. A.; JUSTULIN, LUIS A.; BARBISAN, LUIS F.; FREIRE, PAULA P.; FLAWS, JODI A.; LEMOS, BERNARDO. Exposure to an Environmentally Relevant Phthalate Mixture During Prostate Development Induces MicroRNA Upregulation and Transcriptome Modulation in Rats. TOXICOLOGICAL SCIENCES, v. 171, n. 1, p. 84-97, SEP 2019. Citações Web of Science: 0.